硫酸氫烏莫司他是一款靶向尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的抑制劑，在胰腺癌和乳腺癌上均有II期臨床研究數(shù)據(jù)，在美國(guó)已獲FDA批準(zhǔn)的孤兒藥地位（由NASDAQ上市公司Redhill負(fù)責(zé)美國(guó)研發(fā)）。此前，硫酸氫烏莫司他在德國(guó)完成一項(xiàng)針對(duì)局部晚期胰腺癌的臨床研究，該研究共入組95例受試者，對(duì)照吉西他濱單藥治療組，吉西他濱聯(lián)合烏莫司他將中位OS從9個(gè)月提高到了12.5個(gè)月；此外，受試者的1年生存率分別從對(duì)照組的33.9%，提高到聯(lián)合用藥組的50.6%。硫酸氫烏莫司他的機(jī)制決定了這是一個(gè)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的抗腫瘤藥，研究也發(fā)現(xiàn)其對(duì)于原位腫瘤，對(duì)于早中期腫瘤患者具有更好的預(yù)后作用。
硫酸氫烏莫司他安全性和耐受性好，適合于長(zhǎng)期口服用藥。領(lǐng)晟將通過一個(gè)I/II期聯(lián)合的療效驗(yàn)證臨床，進(jìn)一步確認(rèn)硫酸氫烏莫司他聯(lián)合吉西他濱在國(guó)內(nèi)局部晚期胰腺癌患者上的療效，爭(zhēng)取申請(qǐng)?jiān)贗Ib臨床的陽性結(jié)果基礎(chǔ)上的附條件批準(zhǔn)。
胰腺癌是一種高度惡性的癌癥，幾乎80-90%的胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)晚期，手術(shù)治療難度大，5年生存率僅為5-6%。近年來，胰腺癌發(fā)病率逐年提高，已是城市男性惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，而晚期胰腺癌的中位生存期僅8.5個(gè)月。胰腺癌治療手段和用藥匱乏，吉西他濱單藥或聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的化療仍然是首選，對(duì)于胰腺癌創(chuàng)新治療藥物的開發(fā)，存在迫切的臨床需求。
該項(xiàng)臨床在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的I期臨床研究中心開展，中心主任姚和瑞教授表示：“胰腺癌是一種高度惡性的消化道腫瘤，很多患者初診時(shí)已出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。uPA是一種重要的絲氨酸蛋白酶，uPA的異常激活和過量表達(dá)可引起胰腺癌細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解，為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造一個(gè)局部的微環(huán)境。因此，uPA抑制劑的研發(fā)為胰腺癌患者的治療提供了一種新的思路。我們將和領(lǐng)晟一起合作，提高臨床研究的質(zhì)量，非常期待硫酸氫烏莫司他能夠顯示積極的治療效果?！?/p>
靶點(diǎn)介紹
尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）是一種多功能絲氨酸蛋白酶，可通過直接或間接激活基質(zhì)金屬蛋白酶，來降解細(xì)胞外基質(zhì)和層粘連蛋白、纖維連接蛋白、纖維蛋白聚糖、Ⅳ型膠原等基底膜成分，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。早在1978年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了uPA與腫瘤的密切關(guān)系，并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)uPA抑制劑，硫酸氫烏莫司他是其中研究程度最深入的幾個(gè)之一。
其它適應(yīng)癥
硫酸氫烏莫司他還可能開發(fā)為多適應(yīng)癥的藥物，如對(duì)多發(fā)性硬化癥、急性肺損傷、急性胰腺炎等適應(yīng)癥具有治療作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道uPA除介導(dǎo)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移外，還與多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展密切相關(guān)；硫酸氫烏莫司他對(duì)其它蛋白水解酶，如胰蛋白酶也有很強(qiáng)的抑制作用，有可能用于由胰蛋白酶異常激活導(dǎo)致的疾病（如急性肺損傷、急性胰腺炎等）。領(lǐng)晟已在急性肺損傷和急性胰腺炎的動(dòng)物模型上，初步驗(yàn)證了其有效性和安全性，深入的研究工作正在進(jìn)行中。
在新冠疫情全球爆發(fā)之際，LH011還可能是潛在的新冠治療藥物。
新冠肺炎發(fā)生以來，全球科學(xué)家致力于尋找潛在的藥物以治療新冠患者，其中蛋白水解酶可能是治療新冠病毒的重要靶點(diǎn)。2020年4月，Nature雜志在線發(fā)表了題為“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的論文，解析了新冠病毒水解酶的結(jié)構(gòu)。新冠病毒基因組編碼兩個(gè)有重疊的多聚蛋白pp1a和pp1b，這些蛋白對(duì)于病毒的復(fù)制和蛋白翻譯都是必須的，而這些蛋白的活性釋放依賴于蛋白水解過程，參與到這個(gè)過程中的蛋白水解酶被認(rèn)為是重要的靶點(diǎn)。
LH011正是通過蛋白水解酶抑制uPA的活性。目前LH011的國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)正在開展相關(guān)臨床前研究，以探索LH011對(duì)COVID-19病毒感染與發(fā)病中酶的水解機(jī)制的潛在抑制作用。
合作單位