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伴隨診斷（Companion Diagnostic，CDx）是一種包括用于特定檢測的試劑、質(zhì)控樣本及配套儀器在內(nèi)的體系化檢測系統(tǒng)，能夠提供患者針對具體藥物的檢驗報告、降低藥物使用風(fēng)險并提高藥物治療有效率。伴隨診斷對指導(dǎo)腫瘤臨床治療和病人獲益有重要意義
Jorgensen & Hersom在2016年發(fā)布的數(shù)據(jù)對過去15年內(nèi)批準的靶向藥物進行了分析，數(shù)據(jù)表明有伴隨診斷的藥物的客觀應(yīng)答率（ORR）為41%-80%，相比之下，沒有伴隨診斷的藥物的客觀應(yīng)答率僅為7%-45%，靶向藥的受體響應(yīng)率相對于非靶向藥有明顯的提升。
藥物研發(fā)與伴隨診斷同步進行，有利于藥企更便捷、更有針對性的篩選目標患者，精準尋找藥物作用靶點，從而減少整體藥物研發(fā)費用，縮短研發(fā)周期。雖然針對各類疾病都可以開發(fā)伴隨診斷，但目前腫瘤是最受關(guān)注的熱點領(lǐng)域。
自1998年FDA批準的赫賽?。?/span>Herceptin）和相應(yīng)的伴隨診斷HER-2檢測，截至2020年6月16日，FDA已批準的伴隨診斷產(chǎn)品達40個，其明確的生物標志物包括但不限于ALK、BCR-ABL1、BRCA1、BRCA2、BRAF、C-KIT、EGFR、FLT3、HER-2/NEU、IDH2、KIT、KRAS、NRAS、PDGFRB、PD-L1、ROS1、17p deletion。
【信息來源：List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools),??updated on 06/16/2020】
由于生物標志物的自然屬性不同，導(dǎo)致伴隨診斷試劑研發(fā)平臺涉及面廣、分類多，不局限于少數(shù)若干平臺。從蛋白平臺的免疫組化染色技術(shù)、流式細胞術(shù)、化學(xué)發(fā)光法等，到分子平臺的實時熒光定量PCR技術(shù)、一代測序技術(shù)、二代測序技術(shù)等，各個平臺都在不同層面發(fā)揮自己的優(yōu)勢。諸如多重免疫組化、單細胞測序等新興技術(shù)，也在腫瘤微環(huán)境研究、腫瘤細胞克隆演化進程追蹤等方面有著不可替代的作用。
中國伴隨診斷發(fā)展迅速，發(fā)展趨勢有跡可循
伴隨診斷市場于需求端、供給端、政策端和支付端蓬勃發(fā)展，市場份額于2016年達到44億美元（約合290億人民幣），并將在2022年增至251億美元（約合1650億人民幣），復(fù)合年增長率高達35.5%。
（信息來源：BBC Research &?興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院）
（信息來源：BBC Research &?興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院)
雖然與國外相比，中國的伴隨診斷市場還處于初期階段，但隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，預(yù)計很快會迎來高速發(fā)展期。我們可以從醫(yī)保政策、新生生物標志物的發(fā)現(xiàn)、國內(nèi)伴隨診斷路徑等三個方面窺見端倪。
1.醫(yī)保政策將藥物的伴隨診斷納入考量范圍
自2019年6月15日起，北京醫(yī)耗聯(lián)動綜合改革正式實施，全市執(zhí)行病理檢測醫(yī)療保險新政策，首次將腫瘤基因檢測納入醫(yī)保，報銷比例高達90%。以ALK靶點第一代靶向藥克唑替尼為例，醫(yī)保限定支付范圍為“限間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者或?ROS1陽性的晚期非小細胞肺癌患者”。另外廣州市醫(yī)保政策中明確指出，未經(jīng)基因檢測的肺癌患者，靶向治療藥物不能報銷。
不僅如此，國家衛(wèi)健委頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》也明確指出：對于有明確靶點的藥物，須遵循基因檢測后方可使用的原則。檢測所用的儀器設(shè)備、診斷試劑和檢測方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理部門批準，特別是經(jīng)過伴隨診斷驗證的方法，且不得在未做相關(guān)檢查的情況下盲目用藥。
由此可見，國家醫(yī)保政策正逐漸將伴隨診斷納入考量范圍，此舉既惠及符合用藥標準的患者，同時也是醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)發(fā)展的要求。
近十幾年來，結(jié)合了基礎(chǔ)科學(xué)理論和臨床研究數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，利用多組學(xué)方法和數(shù)據(jù)庫資源，在疾病診斷、分型、治療反應(yīng)和預(yù)后評估以及新的治療方法和新藥物開發(fā)中都發(fā)揮了舉足輕重的作用，而針對生物標志物的研究發(fā)現(xiàn)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的核心環(huán)節(jié)。據(jù)報道，大約100種在臨床II、III、IV期的藥物附有診斷相關(guān)信息，包括主要和次要結(jié)果指標檢測（Primary and Secondary Outcome Measures）及病人有效性?(Inclusion/Exclusion Eligibility Criteria)，藥物臨床使用愈發(fā)趨向精準化、靶向化。
（信息來源：www.clinicaltrials.gov）
新生生物標志物不斷出現(xiàn)，與適用病人的篩選與藥物的使用緊密相連。國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)進展正飛速向前，伴隨診斷必將成為未來醫(yī)藥發(fā)展的大趨勢。
3.國內(nèi)伴隨診斷路徑或參考FDA標準
美國是全球伴隨診斷市場相對起步最早、相關(guān)監(jiān)管文件最完善的國家。2011年7月，FDA首次發(fā)布了伴隨診斷的審批指南，明確了伴隨診斷藥物及伴隨診斷試劑審查批準的思路。美國的伴隨診斷試劑通常要求上市前批準（Premarket Approval, PMA）來確保高標準的分析和性能檢測的臨床應(yīng)用。美國FDA先后出臺多個文件用于指導(dǎo)藥企和診斷試劑生產(chǎn)商更好進行“藥物-試劑”合作開發(fā)。
中國醫(yī)療器械方面的監(jiān)管起步較晚，指導(dǎo)原則尚未定論，但其核心邏輯及重點同國外監(jiān)管機構(gòu)相對一致。中國藥監(jiān)局2020年6月3日發(fā)布通知，組織專家編制有關(guān)伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。2020年7月7日，中國藥監(jiān)局發(fā)布了《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，某種程度上是正式發(fā)布的第一個伴隨診斷試劑相關(guān)指導(dǎo)原則。雖然國內(nèi)尚無完全定論的伴隨診斷指導(dǎo)原則，但若干趨勢仍有跡可循，其具體參考依據(jù)或有：
- In Vitro Companion Diagnostic Devices-2014
- Principles for Co-development of an In Vitro Companion Diagnostic Devicewith a Therapeutic Product-2016
- Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for aSpecific Group or Class of Oncology Therapeutic Products-2018
- Investigational In Vitro Diagnostics in Oncology Trials: StreamlinedSubmission Process for Study Risk Determination-2019
FDA提供三種伴隨診斷申報路徑：Co-Development、Bridging、Follow-on。
1.Co-Development方式的伴隨診斷路徑
Co-Development路徑是最理想、性價比最高的伴隨診斷申報路徑，藥品與伴隨診斷產(chǎn)品從源頭牽手合作，同時獲批上市。
圖2. Co-Development方式的伴隨診斷路徑2.Bridging&Follow-on?方式的伴隨診斷路徑當(dāng)Co-Development路徑無法進行時，FDA同樣提供了另外兩種伴隨診斷路徑，即Briging和Follow-on。當(dāng)特定的檢測手段未參與藥物上市前的藥物臨床試驗入組時，可以采用Bridging的方式，通過藥效學(xué)研究將擬伴隨診斷產(chǎn)品接入伴隨診斷路徑，完成伴隨診斷產(chǎn)品。
當(dāng)藥物已有獲批的伴隨診斷產(chǎn)品時，可以采用Follow-on的形式完成伴隨診斷路徑。Follow-on是仿制CDx獲批的主要途徑，它與已批準的CDx有一定的聯(lián)系：即分析性能一致，方法學(xué)一致且已批準的CDx的差異要在允許的范圍內(nèi)。國內(nèi)政策鼓勵試劑申請人與藥品申請人共同合作
最近由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評審中心（CMDE）提出的《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中提到：鼓勵相關(guān)檢測試劑申請人與藥品申請人共同合作，從生物標志物篩選受益人群等角度進行伴隨診斷試劑的開發(fā)，在深入理解藥理機制和腫瘤治療藥品與靶標相互作用機理的基礎(chǔ)上，科學(xué)充分地驗證伴隨診斷試劑與同類腫瘤治療藥品聯(lián)合使用的分析性能和臨床有效性，并充分考慮各方面的影響因素。
【信息來源：《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》】
由此可見國內(nèi)政策鼓勵試劑申請人與藥品申請人共同合作，鼓勵伴隨診斷與藥物研發(fā)進程緊密相連。伴隨診斷試劑盒與藥物開發(fā)保持同步研發(fā)、臨床試驗和申報批準，或較早參與藥物研發(fā)符合Co-Development模式。一方面為藥物研發(fā)提供有效的伴隨診斷實驗，控制藥物開發(fā)成本，獲得理想的臨床數(shù)據(jù)，提供藥物的安全性和有效性，另一方面也為伴隨診斷開發(fā)與匹配提供試劑，快速提高市場占有率與用戶黏性，達到雙方互利共贏的局面。藥品申請人與試劑申請人在進行伴隨診斷開發(fā)時需考慮若干注意事項：
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