MEK是與腫瘤生長(zhǎng)高度相關(guān)的經(jīng)典MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路RAS-RAF-MEK-ERK的關(guān)鍵蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，MAPK信號(hào)通路在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和胰腺癌等腫瘤中的突變率達(dá)到80%以上，而RAS-RAF-MEK-ERK激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)則是目前被研究最為透徹的MAPK信號(hào)通路之一，其活化可導(dǎo)致大量與腫瘤細(xì)胞分化、增殖、遷移和血管生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)。

MEK作為RAS-RAF-MEK-ERK通路的重要成員，其唯一作用底物是ERK蛋白，因此MEK被認(rèn)為是調(diào)節(jié)RAS-ERK信號(hào)的主干節(jié)點(diǎn)蛋白質(zhì)。MEK抑制劑除了下調(diào)MEK蛋白自身活性外，還可阻斷信號(hào)通路上游異?；罨腞AS和RAF蛋白對(duì)MEK的過(guò)度激活，降低整條通路的活性。目前已經(jīng)有包括曲美替尼、考比替尼等MEK抑制劑在內(nèi)的多款針對(duì)RAS-RAF-MEK-ERK通路的抑制劑上市，這些藥物多屬于ATP非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，與MEK蛋白結(jié)合后可導(dǎo)致后者的ATP結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)象發(fā)生變化，無(wú)法正常結(jié)合ATP，從而抑制MEK蛋白的磷酸化。

E6201是由天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造得到的ATP競(jìng)爭(zhēng)型MEK激酶抑制劑。臨床前研究結(jié)果顯示，E6201具有非常強(qiáng)的穿透血腦屏障（BBB）的能力，與目前已經(jīng)在中國(guó)上市的MEK抑制劑曲美替尼等相比，E6201的腦組織分布濃度與血漿藥物濃度比值要高出266%，而且基本不受P-gp和BCRP等外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響。因此對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的腫瘤有望實(shí)現(xiàn)更好的顱內(nèi)應(yīng)答。

E6201由日本衛(wèi)材公司原研開(kāi)發(fā)，美國(guó)Spirita Oncology（Strategia Theraputics）公司從日本衛(wèi)材獲得腫瘤領(lǐng)域的全球開(kāi)發(fā)權(quán)，目前在美國(guó)進(jìn)行臨床Ib/IIa試驗(yàn)，主要用于治療伴有腦轉(zhuǎn)移的BRAF突變黑色素瘤患者，目前在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)已經(jīng)積累了82例患者的臨床數(shù)據(jù)，顯示出了可靠的安全性，以及初步的療效。捷思英達(dá)從Spirita Oncology（Strategia Theraputics）公司獲得該藥在中國(guó)的腫瘤相關(guān)適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)和商業(yè)權(quán)益。

捷思英達(dá)臨床前研發(fā)副總裁徐汶博士表示：“E6201的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)從國(guó)家藥監(jiān)局公布受理評(píng)審日開(kāi)始，到獲批臨床許可僅用時(shí)44個(gè)工作日。BRAF基因突變非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤伴隨腦轉(zhuǎn)移，以及腦膠質(zhì)瘤等治療領(lǐng)域有高度未被滿足的臨床需求，E6201將為這部分患者帶來(lái)了一線希望?！?/span>

關(guān)于捷思英達(dá)

捷思英達(dá)是一家臨床階段的小分子抗癌新藥研發(fā)企業(yè)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)及時(shí)應(yīng)用國(guó)際權(quán)威臨床專(zhuān)家最新發(fā)現(xiàn)的藥物作用機(jī)制，開(kāi)展國(guó)際首創(chuàng)的抗癌新藥研發(fā)，努力解決國(guó)內(nèi)外腫瘤患者高度未滿足的臨床需求。目前公司頭部管線產(chǎn)品在美國(guó)處于臨床I期研究階段，中美同步開(kāi)發(fā)，涉及適應(yīng)癥包括罕見(jiàn)病骨髓纖維化，EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線治療，以及MAPK信號(hào)通路中的某些惡性實(shí)體腫瘤等，均有國(guó)際首創(chuàng)新藥潛力。

參考文獻(xiàn)

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[3]??? H.M. Babiker et al. E6201, an intravenous MEK1 inhibitor, achieves an exceptionalresponse in BRAF V600E-mutated metastatic malignant melanoma with brain metastases,”Invest. New Drugs, vol. 37, no. 4, pp. 636–645, 2019, doi:10.1007/s10637-018-0668-8.

[4]??? Spirita Oncology Initiated Global Clinical Development of E6201 in Collaboration WithJS InnoPharm (Shanghai) Under Strategic Partnership Alliance and Sub-licenseAgreement. 2018.https://www.businesswire.com/news/home/20181219005818/en/Spirita-Oncology-Initiated-Global-Clinical-Development-E6201.