創(chuàng)藥新聲

News

享 | 漫談痛風(fēng)藥物研發(fā)

目前全球有超過5500萬的痛風(fēng)患者，高尿酸血癥患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2億人。近二十多年來，隨著人們生活水平提升，飲食結(jié)構(gòu)的改變，高嘌呤食品的過量攝入，高尿酸血癥和痛風(fēng)患者人數(shù)大量增加，痛風(fēng)市場呈現(xiàn)出大幅增長的趨勢。有數(shù)據(jù)顯示，2018年全球痛風(fēng)藥市場156.5億，預(yù)計(jì)2025年可達(dá)361.5億。痛風(fēng)往往與多種疾病如高血壓、肥胖、心血管疾病、糖尿病和慢性腎臟疾病等有關(guān)，這些合并疾病會讓痛風(fēng)的治療更為復(fù)雜，并增加過早死亡風(fēng)險。重癥痛風(fēng)病人可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。


長期用藥是治療痛風(fēng)的必然，但目前治療藥物嚴(yán)重不足，現(xiàn)有藥物存在十分嚴(yán)重的毒副作用，長期使用病人獲益不佳。在過去幾十年中，痛風(fēng)藥物的研發(fā)被嚴(yán)重忽視，或是其研發(fā)難度大，僅有少量藥物獲批上市，這個領(lǐng)域存在極大的未被滿足的市場。


1


痛風(fēng)的起因


痛風(fēng)是炎癥性關(guān)節(jié)炎中最常見的一種慢性疾病，高尿酸血癥是痛風(fēng)形成的直接誘因。中國痛風(fēng)診療指南中高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為非同日、2次空腹血尿酸＞0.42 mmol/L (7.0 mg/dL)，美國痛風(fēng)指南中無癥狀高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)為血尿酸＞0.408 mmol/L (6.8 mg/dL)。長期高尿酸血癥下，尿酸鈉鹽慢慢在軟組織或關(guān)節(jié)出現(xiàn)針狀結(jié)晶沉積，尿酸鹽晶體會激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中NLRP3炎性體，繼而引起炎癥反應(yīng)，誘發(fā)痛風(fēng)。


自動物形成羊膜卵后便在陸地上分為了兩大族群，包括現(xiàn)在所有哺乳動物的祖先以尿素作為含氮廢物代謝終產(chǎn)物的合弓綱，以及現(xiàn)在所有鳥類和爬行類的祖先以尿酸作為含氮廢物代謝終產(chǎn)物的蜥形綱。尿素與尿酸一個重要的區(qū)別：尿素極易溶于水，而尿酸在水中的溶解度非常低。所以哺乳動物嘩啦嘩啦地排放尿液，鳥類和大部分爬行動物排出的則是粉狀，膏狀或者顆粒狀的尿酸晶體。但人類恰恰是哺乳動物叛道離經(jīng)的子孫之一，約在1500萬到2000萬年前人類，猩猩和長臂猿的共同祖先在進(jìn)化過程中丟失了尿酸氧化酶，使得尿酸成為這些族群的嘌呤代謝終產(chǎn)物。最終人類成為了極少數(shù)使用尿液排泄尿酸的異類，為痛風(fēng)的問世留下的伏筆。


痛風(fēng)是難以治愈的疾病，高尿酸血癥是多種心血管疾病的誘因，也是相關(guān)性疾病獨(dú)立風(fēng)險因素，是導(dǎo)致痛風(fēng)、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石的高危因素。高尿酸血癥及痛風(fēng)極易引起的并發(fā)癥包括高血壓、脂肪肝、慢性腎病和心腦血管等疾病，超過20%的患者已經(jīng)出現(xiàn)肥胖、高血壓的并發(fā)癥。




享 | 漫談痛風(fēng)藥物研發(fā)




2


現(xiàn)有痛風(fēng)治療的對策和選擇


痛風(fēng)現(xiàn)有的治療方式包括急性發(fā)作期治療和長期治療：


急性發(fā)作期治療以控制癥狀、消除疼痛和降低炎癥為主要目的，無法降低痛風(fēng)未來發(fā)病的頻率，也無法控制高血尿酸對其他疾病的促進(jìn)作用。常用藥物主要有止痛藥、皮質(zhì)激素和秋水仙堿。皮質(zhì)激素易破壞免疫系統(tǒng)，而秋水仙堿毒性很大，并常伴有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等常見的不良反應(yīng)。


痛風(fēng)的長期治療是通過抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄的方式降低患者血尿酸水平。美國、英國、澳大利亞/新西蘭風(fēng)濕病學(xué)會指南指出，一般的痛風(fēng)治療終點(diǎn)要求長期的血尿酸濃度低于0.36 mmol/L，當(dāng)存在痛風(fēng)石沉淀（tophi）時，低于0.30 mmol/L為更佳的治療終點(diǎn)。有報(bào)道建議，血尿酸低于0.24 mmol/L為最佳的治療終點(diǎn)。中國指南要求治療終點(diǎn)為血尿酸濃度低于0.36 mmol/L。


隨著連續(xù)和長期的降尿酸治療，血尿酸濃度將遠(yuǎn)低于飽和水平以下，在關(guān)節(jié)和軟組織中的尿酸鹽晶體或痛風(fēng)石沉淀會不斷溶解，從而使急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率降低。臨床治療周期一般不少于3個月，有時需要1年甚至長達(dá)數(shù)年、或階段性終身服藥。


痛風(fēng)治療藥物按作用機(jī)制主要分為三類：


（1）抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，已上市藥品包括別嘌醇和非布司他；


（2）促尿酸排泄的URAT1抑制劑，已上市藥品包括苯溴馬隆、雷西納德和丙磺舒；


（3）分解尿酸的尿酸氧化酶類似物。已上市藥品包括聚乙二醇重組尿酸酶（Pegloticase/Krystexxa?）。


(1)


?抑制尿酸生成藥物

（黃嘌呤氧化酶抑制劑，Xanthine oxidase inhibitors）

嘌呤氧化酶抑制劑主要通過抑制嘌呤到尿酸的轉(zhuǎn)化，減少尿酸在體內(nèi)的生成，降低血尿酸水平。但這樣會導(dǎo)致血液中次黃嘌呤和黃嘌呤濃度大幅度提高，長此以往對腎臟和心臟可能造成一定的傷害。此類藥物主要有別嘌醇和非布司他。


別嘌醇（Allopurinol）是美國抗痛風(fēng)的一線藥物，為黃嘌呤氧化酶的競爭性抑制劑。2002年在國內(nèi)上市，一般使用劑量為每天100 mg，最大可耐受每天300 mg。別嘌醇的耐受性相對良好，但療效差，僅有43.4%的病人達(dá)到低于0.36 mmol/L的治療終點(diǎn)。此外別嘌醇會引發(fā)致命性的過敏性皮疹—Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性皮膚壞死癥 (TEN)，在1%-2%的患者中會出現(xiàn)皮疹并需要停止治療。在HLA-B*5801基因攜帶者中(亞裔和非裔美國人攜帶幾率較高)容易出現(xiàn)別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征，需要提前對HLA-B*5801基因進(jìn)行篩查，攜帶者不建議服用別嘌醇。


非布司他(Febuxostat/Uloric?)作用于黃嘌呤氧化酶的氧化態(tài)和還原態(tài)。該藥在專利期內(nèi)每粒售價達(dá)40美元，曾經(jīng)受到醫(yī)生和患者的青睞。非布司他的使用劑量為每天40 mg，控制不佳者可以增加到每天80 mg。每天40 mg劑量下，僅45%的病人達(dá)到低于0.36 mmol/L的治療終點(diǎn)；以80 mg/天給藥，有74%的病人達(dá)到低于0.36 mmol/L的治療終點(diǎn)，但此劑量下，只有33.8%的病人達(dá)到低于0.30 mmol/L的更佳治療終點(diǎn)。


非布司他長期使用會導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟病猝死風(fēng)險，心臟猝死率達(dá)2.7%。FDA就此于2017年11月15日發(fā)表警告，2019年2月也要求增加心臟猝死黑框警示，被要求從1線用藥降至2線用藥。非布司他易引起嚴(yán)重的胃腸道不適、嚴(yán)重的肝臟損傷、腎毒性、頭疼等不良反應(yīng)。美國社會有很大呼聲，要求非布司他下市。可以預(yù)計(jì)，一旦有好的抗痛風(fēng)藥物進(jìn)入市場，非布司他下市的可能性極大。




享 | 漫談痛風(fēng)藥物研發(fā)




(2)


促尿酸排泄藥物

（尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑，URAT1?inhibitors）

人體約70%的尿酸經(jīng)腎臟排泄，而高尿酸血癥患者中約有80%-85%是由于尿酸排泄障礙所致。位于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜的人尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（human urate anion transporter 1, hURAT1)是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT）超家族成員，在尿酸從細(xì)胞內(nèi)重吸收到腎小管腔內(nèi)的過程中發(fā)揮重要作用，是人體內(nèi)主要的尿酸重吸收蛋白，控制著約90%以上的腎小球?yàn)V過后尿酸的重吸收。


促尿酸排泄作用機(jī)理為抑制URAT1對尿酸的重吸收，增加尿酸通過尿液在腎臟的排泄，從而降低血尿酸濃度。


促尿酸排泄藥在高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療中占有十分重要的地位，此類藥物主要有苯溴馬隆、雷西納德和丙磺舒。丙磺舒是美國指南中單藥降尿酸治療中促尿酸排泄藥物的首選，但使用劑量大，其降尿酸療效極差，與許多常用藥物（如非甾體抗炎藥、β-內(nèi)酰胺類藥、肝素等）存在多重顯著的藥物-藥物相互作用。中國的2019《醫(yī)保藥品目錄》中沒有丙磺舒。


苯溴馬?。˙enzbromarone）是目前市場治療痛風(fēng)的常用藥物，1971年在德國上市，每天使用劑量40-80 mg。已在多國獲批上市，因其嚴(yán)重的肝毒性，沒有在美國批準(zhǔn)上市；2003年也因此從除了德國以外的歐洲國家撤市。其另一缺點(diǎn)是對肝臟CYP2C9酶有較強(qiáng)的抑制作用。因?yàn)槭袌鋈鄙儆行О踩目雇达L(fēng)藥物，截至目前，在中國、日本、澳大利亞、新西蘭、德國及一些其它國家，苯溴馬隆一直在使用。


多篇報(bào)道指出，苯溴馬隆的肝毒性主要來自于其3個對肝臟有毒性的雙醌代謝物，此類物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)活潑，可通過與蛋白質(zhì)或多肽的半胱氨酸殘基上的巰基共軛加成，使蛋白質(zhì)變性失活，從而導(dǎo)致肝毒性。


中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）推薦苯溴馬隆為降尿酸藥物。長期使用苯溴馬隆并不會產(chǎn)生心臟和腎臟毒性。




享 | 漫談痛風(fēng)藥物研發(fā)


雷西納德（Lesinurad, Zurampic?）是FDA于2015年批準(zhǔn)的一種新型的URAT1和OAT4抑制劑，其單藥劑量為200-600 mg，因?yàn)樵撍巼?yán)重的腎臟毒性，最終以200 mg與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用治療高尿酸血癥伴痛風(fēng)。每天200 mg與別嘌醇連用，僅有55%的病人達(dá)到低于0.36 mmol/L的治療終點(diǎn)，對比單用別嘌醇的43%達(dá)標(biāo)可謂藥效極差。


雷西納德藥品說明書中黑框警示可能引發(fā)急性腎衰竭。說明書也提及，心血管方面的不良反應(yīng)也是其3期臨床中主要發(fā)生的不良事件，與安慰劑相比，200 mg和400 mg的發(fā)病率分別為1.36和2.71。由于以上原因，雷西納德不推薦用于合并有無法控制的高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、近期心肌梗死或心功能NYHA 分級為III ~ IV級的心力衰竭患者；終末期腎病、腎臟移植或透析患者禁用雷西納德。因?yàn)槠鋰?yán)重的毒副作用，該藥已停止銷售。




享 | 漫談痛風(fēng)藥物研發(fā)




（3）


?尿酸氧化酶

聚乙二醇重組尿酸酶（Pegloticase，Krystexxa?）通過靜脈注射給藥，適應(yīng)癥為慢性頑固性痛風(fēng)。FDA對此藥物有多條黑框警告，在20% - 40%的患者中有嚴(yán)重的免疫過敏性副反應(yīng)。其療效一般，只有47%的病人達(dá)到低于0.36 mmol/L的治療終點(diǎn)。




享 | 漫談痛風(fēng)藥物研發(fā)




3


藥品的設(shè)計(jì)目標(biāo)進(jìn)一步分析


若我們把自己帶入醫(yī)生/患者的視角。將市場分為兩部分：


（1）以美國及大部分歐洲國家為代表的苯溴馬隆未上市市場。

（2）以德國中國日本為代表的苯溴馬隆上市市場。


若我們把自己帶入美國醫(yī)生視角。目前我可以幫助痛風(fēng)病人控制尿酸的手段包括：1別嘌醇；2非布司他；3丙磺舒；4尿酸酶。（雷西納德目前已停止使用）


那么面臨的情況是一旦別嘌醇對病人無效，剩余能給病人提供的藥物要么是帶有心血管致死黑框警告的非布司他；要么是療效甚至低于別嘌醇且和眾多常用藥物相互反應(yīng)的丙磺舒；要么是帶有五個副作用黑框警告的尿酸酶?？陀^而論，以痛風(fēng)和高血尿酸對于患者健康造成損傷的嚴(yán)重程度來說，為了控制尿酸讓患者使用帶有嚴(yán)重副作用黑框警告的藥品整體是得不償失的。而別嘌醇僅能使43%的病人血尿酸達(dá)標(biāo)，這意味著大部分痛風(fēng)病人要么不得不使用可能造成嚴(yán)重后果的藥品，要么處于無藥可用的狀態(tài)。從非布司他，雷西納德，Pegloticase的銷售額來看，這個人群絕大部分處于不用藥的狀態(tài)。


中國醫(yī)生的狀態(tài)與美國同行類似，目前可以用于痛風(fēng)病人控制尿酸的手段包括別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆。同樣是別嘌醇無效后要么是帶有心血管致死黑框警告的非布司他；要么是肝毒性嚴(yán)重，有造成肝臟衰竭致人死亡案例的苯溴馬隆。更遑論在亞裔人群中HLA-B*5801基因攜帶的幾率是各個族裔中最高的，在中國別嘌醇也不見得是一個好的選擇。當(dāng)然目前NPMA并沒有給非布司他黑框警告，在中國苯溴馬隆和非布司他同時作為主力藥物使用。


醫(yī)生的境遇清楚地表明，目前全球市場需要一款有如下兩個特點(diǎn)的藥物：

（1）可以有效降低其血尿酸使得全部或是大部分患者至達(dá)標(biāo)水平。

（2）同時安全性極佳，痛風(fēng)是一個需要長期用藥的慢性疾病，對于副作用的考量應(yīng)該向糖尿病藥物看齊。



4


對于未來藥品的研發(fā)注意事項(xiàng)的分析


近幾年來，抗痛風(fēng)創(chuàng)新藥的研發(fā)越來越熱，陸續(xù)有不同的項(xiàng)目進(jìn)入臨床。從臨床前到臨床階段的項(xiàng)目涵蓋了：


（1）黃嘌呤氧化酶抑制劑；


（2）URAT1抑制劑；


（3）分解尿酸的尿酸氧化酶類似物；


（4）全新機(jī)制的藥品。


（1）


黃嘌呤氧化酶抑制劑

黃嘌呤氧化酶抑制劑的研發(fā)方向主要還是以非布司他母核為基礎(chǔ)修改的me too為主。2017年11月，依據(jù)CARES最終研究結(jié)果，美國FDA在藥物安全通信中警示，非布司他可能增加心臟相關(guān)死亡的風(fēng)險。2018年3月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志全文發(fā)表了CARES研究結(jié)果。最終在2019年4月非布司他被FDA賦予增加死亡風(fēng)險的黑框警告。雖然非布司他是否確實(shí)有心血管風(fēng)險還有爭議，但非布司他在美國銷售額一年內(nèi)暴跌90%說明了這個藥已經(jīng)被事實(shí)上判處了死刑。由此可見非布司他的me too類的項(xiàng)目考察的重點(diǎn)應(yīng)該放在心血管毒性方面，而實(shí)事求是的說早期臨床和臨床前數(shù)據(jù)對于心血管風(fēng)險的意義非常有限。


（2）


URAT1抑制劑

URAT1抑制劑是目前國內(nèi)相對火熱的研發(fā)領(lǐng)域，國內(nèi)的項(xiàng)目主要分為兩個派系的化合物：苯溴馬隆和雷西納德。額外說一點(diǎn)國內(nèi)不同的公眾號經(jīng)常有一些失實(shí)的觀點(diǎn)，因?yàn)槔孜骷{德在腎臟出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和苯溴馬隆的使用禁忌，讓國內(nèi)一些人對此靶點(diǎn)引發(fā)爭議。部分報(bào)道認(rèn)為，URAT1抑制劑導(dǎo)致腎臟損傷風(fēng)險是不可避免的，是該靶點(diǎn)的先天缺陷。


這些文章首先搞錯了腎臟損傷的定義是，一般來說臨床上腎臟損傷的標(biāo)志是肌酐上升，這代表了腎臟功能的減弱。非常多的公眾號將用藥的禁忌/限制和藥品本身的副作用混為一談。


另外這些報(bào)道完全忽視了一個重要的事實(shí)，那就是在雷西納德上市之前，URAT1抑制劑苯溴馬隆在全球痛風(fēng)治療已經(jīng)廣泛使用了50年，估計(jì)有幾千萬人長期使用過苯溴馬隆，除了有關(guān)其肝臟毒性的報(bào)道，并無腎臟損傷相關(guān)方面的報(bào)道。苯溴馬隆的缺陷更多的是在于肝臟毒性和CYP2C9的抑制性而導(dǎo)致藥物-藥物相互作用。甚至不少報(bào)道顯示，苯溴馬隆對腎臟有一定的保護(hù)作用。Hsu等對874名高尿酸血癥的慢性腎病患者完成了一項(xiàng)為期13年的研究，結(jié)果顯示，與別嘌醇和非布司他相比，苯溴馬隆在降低慢性腎病患者進(jìn)展至透析的風(fēng)險及降低血尿酸水平上，具有明顯的優(yōu)勢。


對于苯溴馬隆系列來說關(guān)注的重點(diǎn)在于肝毒性的表現(xiàn)。苯溴馬隆化合物比較老舊，研究的相對深入。多篇文獻(xiàn)指出，苯溴馬隆的肝毒性主要來自于其3個對肝臟有毒性的雙醌代謝物，因此對于苯溴馬隆系列肝毒性的表現(xiàn)與化合物在人體內(nèi)代謝的數(shù)據(jù)息息相關(guān)。新化合物的價值高低的關(guān)鍵在于長期毒理中肝毒表現(xiàn)以及配套的化合物代謝數(shù)據(jù)是否完備。


雷西納德系列化合物來說，關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該首先放在新化合物腎毒性，其次在于活性。雷西納德動物臨床前的長期毒理數(shù)據(jù)可以看到，該藥對大鼠和猴子的腎臟都出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如動物血肌酐嚴(yán)重升高，腎臟重量下降等現(xiàn)象；更重要的一點(diǎn)就是發(fā)現(xiàn)腎臟有藥物引起的結(jié)晶沉積。與人類不同，大鼠和猴子體內(nèi)均有尿酸氧化酶，可以將尿酸進(jìn)一步氧化為易溶于水的尿囊素，使得動物體內(nèi)尿酸水平較低，不可能在腎臟出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積。因此，可以斷定雷西納德產(chǎn)生動物腎毒性的原因并不是因?yàn)橐种芔RAT1而產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶所導(dǎo)致，而是雷西納德藥物結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物本身的毒性所致。目前關(guān)于雷西納德腎毒性具體來源的研究并沒有清晰結(jié)果。從雷西納德3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看到，其腎臟不良事件除了血肌酐大幅升高和腎臟結(jié)晶外，還出現(xiàn)了急性腎功能衰竭的嚴(yán)重不良事件，但導(dǎo)致急性腎功能衰竭的原因并未闡述。由此可見對于雷西納德系列化合物來說長期給藥的腎毒性是項(xiàng)目價值高低的關(guān)鍵，畢竟痛風(fēng)病人潛在服藥周期是終生。此外雷西納德還有一個特點(diǎn)在于其藥效持續(xù)時間非常短，在病人一天一次給藥中可以清晰地看到病人血尿酸的波動很大，這點(diǎn)同樣可能對于腎臟功能造成額外負(fù)面影響。


（3）


尿酸酶

目前為止只有一個PEG修飾尿酸酶類藥物上市Pegloticase。Pegloticase是一種重組蛋白，其結(jié)構(gòu)類似豬尿酸酶，輔以PEG修飾用于降低免疫原性和增加半衰期。Pegloticase體現(xiàn)出來的問題在于：


（1）同時面臨數(shù)個致命性副作用的黑框警告，不幸的是副作用的原因同樣不甚清晰；


（2）臨床前與臨床數(shù)據(jù)表明92%的病人產(chǎn)生了特異性抗體，而且57%的病人多次注射后出現(xiàn)了體內(nèi)降低尿酸效果減弱的現(xiàn)象。因?yàn)槿梭w內(nèi)不存在天然的尿酸酶，對于其他動物來源的10kDa大小的四分體復(fù)雜蛋白來說，其免疫原性似乎是不可避免的；


（3）半衰期極不穩(wěn)定，最短從8小時而最長則超過10天。


新的尿酸酶的設(shè)計(jì)核心在于盡可能地減少副作用，降低免疫原性，穩(wěn)定半衰期。此外目前尿酸酶獲批的適應(yīng)癥是慢性通風(fēng)，根據(jù)其銷售公司的估算僅能應(yīng)用于約1%最嚴(yán)重的痛風(fēng)病人。未來尿酸酶作為末線療法若想獲得成功，還要取決于一二線口服藥物無法改善病人疾病的進(jìn)程。


(4)


新機(jī)制與全新結(jié)構(gòu)


除了以上列舉的種種之外也有一些公司在試圖使用新機(jī)制或全新結(jié)構(gòu)來解決血尿酸的控制問題。任何對于未知領(lǐng)域的勇猛探索是值得鼓勵的，不過其面臨的臨床不確定性完全不可預(yù)測，所以很難做任何有意義的分析。在此唯有預(yù)祝他們好運(yùn)，可以通過九死一生的臨床考驗(yàn)。


目前，痛風(fēng)治療仍然面臨長期用藥的安全性問題，全球相當(dāng)一部分痛風(fēng)患者無法以合理的風(fēng)險獲益比控制血尿酸。治療痛風(fēng)創(chuàng)新藥的研發(fā)存在明顯且巨大的機(jī)遇。研發(fā)重心無論是積極研究現(xiàn)有藥物的機(jī)理克服其內(nèi)在缺陷，還是在全新的領(lǐng)域發(fā)力都只是手段，最終讓醫(yī)生與病人擁有長期安全性和療效俱佳且使用便利的選擇才是目的。若是需要在長期安全性和療效之間有所取舍，那么長期安全性做到極致才是在該領(lǐng)域有進(jìn)一步突破的關(guān)鍵。