2021年9月15日，由中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、院長(zhǎng)徐瑞華教授牽頭的特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌研究（JUPITER-02研究）成果以封面推薦形式刊登在SCI影響因子排名前20位的國(guó)際頂尖期刊《自然-醫(yī)學(xué)》雜志（Nature Medicine，影響因子：53.440），這也是《自然-醫(yī)學(xué)》創(chuàng)刊26年來(lái)首次在封面上推薦中國(guó)創(chuàng)新藥物研究。徐瑞華教授為本文的通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授和陳秋燕教授為文章的共同第一作者。
封面圖
黎明前的山巒煙霧繚繞，映出一張沉睡的側(cè)臉。隨著一輪旭日噴薄升起，清晨的嵐氣徐徐褪去，結(jié)伴的飛鳥(niǎo)打破了靜謐。朝陽(yáng)煦潤(rùn)著宛如鼻尖的山頂，昭示了鼻咽癌的治療進(jìn)入了全新紀(jì)元，也象征著鼻咽癌的新療法為患者們帶來(lái)了希望與新生。
這已經(jīng)不是這項(xiàng)“中國(guó)學(xué)者+本土創(chuàng)新藥”組合的第一次“C位出道”。在今年6月召開(kāi)的2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，JUPITER-02研究初次亮相即登頂這一全球頂級(jí)腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)大會(huì)，入選主會(huì)場(chǎng)“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA），被認(rèn)為是本年度最重要、有望改變臨床診療實(shí)踐、具有轟動(dòng)性的研究成果之一。JUPITER-02研究成為ASCO年會(huì)官方記錄中首個(gè)入選全體大會(huì)的中國(guó)創(chuàng)新藥物研究[1]。
鼻咽癌是一種原發(fā)于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，中國(guó)南方和東南亞地區(qū)高發(fā)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球鼻咽癌新發(fā)病例數(shù)超過(guò)13萬(wàn)[3]，其中近半數(shù)病例在中國(guó)[4]。目前鼻咽癌患者的5年生存率高達(dá)80%以上[5]，但是仍有20%-30%的患者會(huì)出現(xiàn)治療失敗[6]，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因。GP化療方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）是目前復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但療效有限，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅7個(gè)月左右，5年總體生存率小于20%[7]。
此外，由于鼻咽癌具有地域性高發(fā)特點(diǎn)，歐美國(guó)家對(duì)此類瘤種的新藥研發(fā)長(zhǎng)期處于停滯狀態(tài)。為中國(guó)高發(fā)腫瘤研發(fā)“中國(guó)方案”，懷著這樣的使命感，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)與本土創(chuàng)新藥企君實(shí)生物合作，自2016年起探索新興免疫療法與傳統(tǒng)化療相結(jié)合的創(chuàng)新型臨床方案。從Ib/II期的小樣本量探索性研究、II期免疫單藥二線及后線治療研究，到首創(chuàng)全球規(guī)模最大的國(guó)際多中心“免疫治療+化療”一線治療的JUPITER-02研究，特瑞普利單抗針對(duì)鼻咽癌的臨床布局已實(shí)現(xiàn)“全線貫穿”，有望為處于各治療階段的患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存獲益。
基于以上研究，2021年2月，特瑞普利單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個(gè)獲批鼻咽癌適應(yīng)癥的免疫治療藥物。同月，NMPA受理了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期一線未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。
JUPITER-02研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療方案可獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、更高的客觀緩解率（ORR）和更長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），且安全性可管理。其中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.7個(gè)月，比安慰劑組延長(zhǎng)3.7個(gè)月，將近一半患者超過(guò)一年還沒(méi)有發(fā)生疾病進(jìn)展，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間大幅延長(zhǎng)；中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.0個(gè)月，比安慰劑組延長(zhǎng)近1倍；目前已觀察到特瑞普利單抗組總生存的獲益趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。
“特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療方案一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有望改寫(xiě)全球治療標(biāo)準(zhǔn)?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">徐瑞華教授表示，“JUPITER-02研究承載著我們致力于攻克中國(guó)高發(fā)腫瘤的使命。隨著中國(guó)科技創(chuàng)新實(shí)力的提升，期待有越來(lái)越多的中國(guó)方案能夠引領(lǐng)世界癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>
值得一提的是，JUPITER-02研究是一項(xiàng)在中國(guó)、美國(guó)兩地注冊(cè)的III期臨床試驗(yàn)。該研究中納入的鼻咽癌患者均為亞洲人，其病理類型主要是非角化性癌，為亞洲主要病理亞型，也是北美最常見(jiàn)的亞型。徐瑞華教授認(rèn)為，“不論在中國(guó)、東南亞還是西方國(guó)家，鼻咽癌最主要的病理亞型均為非角化性癌，在鼻咽癌的結(jié)局、生存獲益和指南推薦方面都十分相似?！边@也為特瑞普利單抗走向國(guó)際化提供了研究依據(jù)。
2021年3月，基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予的突破性療法認(rèn)定，君實(shí)生物宣布向FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），特瑞普利單抗成為首個(gè)向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。近日，F(xiàn)DA基于JUPITER-02研究的臨床證據(jù)授予特瑞普利單抗第二項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，君實(shí)生物在9月1日宣布已完成向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑化療后的二線及以上治療的BLA。
君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛博士表示：“JUPITER-02研究為患者帶來(lái)的切實(shí)的療效改善，多次受到全球權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的高度認(rèn)可，讓我們備受鼓舞。針對(duì)國(guó)人未被滿足的治療需求開(kāi)發(fā)新藥和新的臨床方案，是我們中國(guó)學(xué)者和本土創(chuàng)新藥企的責(zé)任。君實(shí)生物將繼續(xù)遵循‘立足中國(guó)、布局全球’的戰(zhàn)略，為中國(guó)高發(fā)腫瘤的治療探索新的方向，為世界臨床研究貢獻(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新力量。我們也將積極推進(jìn)特瑞普利單抗在中國(guó)、美國(guó)和其他國(guó)家的商業(yè)化進(jìn)程，造福更多鼻咽癌患者?！?/span>
關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益?）
特瑞普利單抗注射液（拓益?）作為我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持。本品獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。2021年2月，特瑞普利單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月，特瑞普利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。此外，特瑞普利單抗還獲得了《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》、《CSCO頭頸部腫瘤診療指南》、《CSCO尿路上皮癌診療指南》和《CSCO鼻咽癌診療指南》推薦。
2021年2月，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。2021年3月，特瑞普利單抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一線治療被國(guó)家藥監(jiān)局納入突破性治療藥物程序。2021年7月，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。在國(guó)際化布局方面，特瑞普利單抗在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一項(xiàng)上市申請(qǐng)（BLA）已完成提交，特瑞普利單抗也是首個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。
特瑞普利單抗自2016年初開(kāi)始臨床研發(fā)，至今已在全球開(kāi)展了覆蓋超過(guò)15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究，積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應(yīng)癥的療效和安全性，與國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先創(chuàng)新藥企的聯(lián)合療法合作也在進(jìn)行當(dāng)中，期待讓更多中國(guó)以及其它國(guó)家的患者獲得國(guó)際先進(jìn)水平的腫瘤免疫治療。
關(guān)于君實(shí)生物
君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由44項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。
憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù)，君實(shí)生物身處國(guó)際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國(guó)產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA的臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)，在中美兩地進(jìn)行I期臨床研究。2020年，君實(shí)生物還與國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)攜手抗疫，共同開(kāi)發(fā)的JS016已作為國(guó)內(nèi)首個(gè)抗新冠病毒單克隆中和抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前已在全球超過(guò)12個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國(guó)和世界疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量。目前君實(shí)生物在全球擁有兩千五百多名員工，分布在美國(guó)舊金山和馬里蘭，中國(guó)上海、蘇州、北京和廣州。
[1]指ASCO官網(wǎng)及官方雜志網(wǎng)頁(yè)可查詢的線上記錄
[2]Chen YP, et al. Lancet 2019.394:64-80,
[3]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf.
[4]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
[5]Oral Oncol. 2014;50(3):228-33.
[6]Otolaryngol Head Neck Surg,2014,150(4):602-609.
[7]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6521.