附圖1? CDE官網(wǎng)批件截圖

肺前體細(xì)胞在肺組織再生方面公認(rèn)具有強大的功能屬性。而特別令人矚目的是，本產(chǎn)品在前期備案臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前體細(xì)胞移植治療帶來了肺彌散功能的改善及相關(guān)的臨床獲益。作為真正的全球“First-in-class”的細(xì)胞產(chǎn)品，該項目的啟動在國內(nèi)外呼吸醫(yī)學(xué)界引發(fā)強烈關(guān)注。

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再生醫(yī)學(xué)，奔赴“治愈“的星辰大海

眾所周知，再生醫(yī)學(xué)是目前許多損傷性、退行性疾病治療的最大“治愈”希望所在。2016年12月，美國FDA在修改“21世紀(jì)治愈法案（21st Century Cures Act）”的再生醫(yī)療條款時，為了加速創(chuàng)新再生療法的開發(fā)和審批，特別制定了RMAT(Regenerative Medical Advanced Therapy)即“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”這一快速通道制度。

RMAT可以是細(xì)胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人類細(xì)胞及組織制品，或是其他包含了再生醫(yī)學(xué)技術(shù)制品的聯(lián)合療法。在研藥物要獲得RMAT資格認(rèn)定，必須要有初步的臨床研究數(shù)據(jù)證明藥物在治療、延緩、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重或危及生命的疾病或是在未滿足醫(yī)療需求方面具有積極的結(jié)果。

獲得RMAT資格可同時享受FDA的突破性療法（Breakthrough Therapy designation）和快速通道(Fast Track)資格的所有優(yōu)惠政策，從而獲得FDA對于藥物有效開發(fā)的密集指導(dǎo)，包括能夠與FDA資深管理人員早期互動以討論替代或中間終點，支持加速審批和滿足審批后要求的潛在方法，潛在的生物制品許可申請（BLA）的優(yōu)先審查和其他加快開發(fā)和審查的機(jī)會。

FDA平均每年收到約30項RMAT申請，其中大約三分之一的項目會獲得批準(zhǔn)。目前FDA發(fā)放的總共60項RMAT中，包含血液/免疫系統(tǒng)（包括CAR-T產(chǎn)品）、皮膚、神經(jīng)肌肉、視覺系統(tǒng)等再生的產(chǎn)品，涉及的原材料包括成體干細(xì)胞、前體細(xì)胞、終末分化的細(xì)胞、生物材料和基因載體等。

諾華上市的 的 Kymriah (tisagenlecleucel) CAR-T產(chǎn)品即曾入選RMAT。科濟(jì)生物(Carsgen)的CAR-T產(chǎn)品CT053也曾獲得RMAT, 是中國首個獲得RMAT的細(xì)胞治療候選藥物。國際上值得關(guān)注的進(jìn)入II期及以后臨床階段的創(chuàng)新型前體細(xì)胞新產(chǎn)品包括基于腎前體細(xì)胞的腎臟再生產(chǎn)品(ProKidney)、基于神經(jīng)前體細(xì)胞的神經(jīng)再生產(chǎn)品（OPC1）等等。

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潛力無限的“種子”，帶來再生的希望

再生醫(yī)學(xué)的核心要素仍然是各類作為“種子”的細(xì)胞——?細(xì)胞本身是獨立發(fā)揮作用的功能單元，同時細(xì)胞內(nèi)可以裝載各類基因治療產(chǎn)品，又或者也可以結(jié)合生物工程技術(shù)將細(xì)胞拼裝成為組織結(jié)構(gòu)?？偟膩砜?，目前全球?qū)W界認(rèn)可具有再生醫(yī)學(xué)潛力的細(xì)胞產(chǎn)品主要包括以下三大類：

1）各類成體組織來源的干細(xì)胞或前體細(xì)胞產(chǎn)品，例如造血干細(xì)胞、腎前體細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞等——此類細(xì)胞是目前歐美再生醫(yī)學(xué)上市藥品中的主流產(chǎn)品；

2）各類終末分化的成熟細(xì)胞（經(jīng)過或不經(jīng)基因修飾），例如免疫細(xì)胞、成熟的肝實質(zhì)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等。CAR修飾后的T細(xì)胞等具有再生和增強免疫系統(tǒng)的能力，故此也被FDA納入了RMAT中;

3) 胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞分化獲得的各類細(xì)胞—— 此類細(xì)胞具有較大的想象空間和應(yīng)用前景，但由于其涉及技術(shù)復(fù)雜性和安全性風(fēng)險，監(jiān)管要求較高，目前全球范圍內(nèi)尚無產(chǎn)品獲批上市。

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國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)情況和歐美有較大的差異。目前在我國內(nèi)通過NMPA默示許可開展臨床試驗的細(xì)胞治療產(chǎn)品，絕大多數(shù)屬于CAR-T產(chǎn)品和間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell)產(chǎn)品。但事實上在美國已上市細(xì)胞藥品和RMAT產(chǎn)品中，間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品僅占很少的比例。

需要指出的是，間充質(zhì)干細(xì)胞療法除了用于軟骨關(guān)節(jié)修復(fù)的場景之外，通常并不是嚴(yán)格意義上的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)。間充質(zhì)干細(xì)胞移植到體內(nèi)之后，主要通過旁分泌因子調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮作用，大多數(shù)情況下，并不直接通過組織再生機(jī)制來發(fā)揮其治療效果。此前業(yè)界傳言澳大利亞Mesoblast公司獲得RMAT的是“間充質(zhì)干細(xì)胞”產(chǎn)品，但其實則為間質(zhì)祖細(xì)胞(mesenchymal precursor cell)。另一家獲得RMAT的MultiStem公司的“間充質(zhì)干細(xì)胞”產(chǎn)品，則實為骨髓基質(zhì)細(xì)胞(Bone marrow-derived stromal cell)。根據(jù)上述兩家公司官方網(wǎng)站信息，他們的產(chǎn)品與間充質(zhì)干細(xì)胞相比存在根本性差異，從標(biāo)記物到功能特征都有明顯區(qū)別。

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“專注+創(chuàng)新”，解決人類重大健康需求

成立于2015年的吉美瑞生公司(英文名稱”Regend Therapeutics”)是國內(nèi)少有的專注于成體組織來源前體細(xì)胞的企業(yè)。其首個管線產(chǎn)品是REGEND001支氣管基底層細(xì)胞自體回輸制劑。這是一種前所未有的創(chuàng)新療法：每一批個體化制劑內(nèi)包含約10^8個Krt5+活細(xì)胞，每個細(xì)胞都具有再生修復(fù)肺泡及支氣管上皮組織的功能。這些細(xì)胞將通過專利的保存運輸技術(shù)，從細(xì)胞工廠新鮮運送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，用于氣道內(nèi)植入，修復(fù)受損的患者肺臟組織結(jié)構(gòu)。

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REGEND001于2020年首次被NMPA批準(zhǔn)用于早、中期特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）治療（罕見?。?；2021年又獲批新增適應(yīng)癥，用于彌散功能障礙的慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）。除REGEND001之外，公司的其它多個肺、腎前體細(xì)胞的管線也處于IND申報或準(zhǔn)備階段（附圖2）。

附圖2??圖片來源：吉美瑞生官網(wǎng)?(regend.cn)

吉美瑞生創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院左為教授早年在清華大學(xué)陳曄光院士實驗室攻讀博士期間，即從事造血干細(xì)胞與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究。在美國博士后期間又在iPS細(xì)胞方面多有涉足。而從2012年開始的近十年間，他將更多的精力聚焦于呼吸系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)的干細(xì)胞/前體細(xì)胞的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方面。其核心技術(shù)R-CloneTM師承哈佛大學(xué)Howard Green教授（美國科學(xué)院院士）及Frank McKeon教授，與歐盟首個上市的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品Holoclar的研發(fā)團(tuán)隊師出同宗。

左為教授在海外工作期間于2015年在《Nature》上發(fā)表突破性研究工作成果，首次鑒定到位于支氣管上皮基底層的肺前體細(xì)胞，其特異地表達(dá)Krt5/p63基因標(biāo)志物，可在動物體內(nèi)修復(fù)支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)損傷，作為新一代“種子”細(xì)胞治療退行性呼吸系統(tǒng)疾病具有廣闊的應(yīng)用前景?；貒髨F(tuán)隊繼續(xù)深入研究，陸續(xù)發(fā)表一系列工作成果，成果入選2018年度中國醫(yī)藥生物技術(shù)年度十大進(jìn)展。左為個人也當(dāng)選中國國家刊物《人民畫報》（海外版）中國2018年度十大創(chuàng)新先鋒(Innovation Pioneer)。

細(xì)胞和基因治療，未來觸手可及

目前，新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)已從小分子化學(xué)藥物、大分子生物技術(shù)藥物穩(wěn)步邁向細(xì)胞與基因治療(CGT)時代。過去的短短幾年時間里，細(xì)胞與基因治療在化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）實施、商業(yè)化運行、技術(shù)革新和法規(guī)監(jiān)管等方面，均取得了遠(yuǎn)超人們預(yù)期的長足進(jìn)步，有力的推動了行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。左為教授指出：“吉美瑞生獨有的R-CloneTM專利技術(shù)平臺是干細(xì)胞/前體細(xì)胞擴(kuò)增方法革命性的突破，在CMC方面具有全球領(lǐng)先優(yōu)勢。下一步，結(jié)合R-CloneTM平臺和基因工程技術(shù)，我們正在致力于利用基因技術(shù)幫助患者獲得‘增強’的器官功能，例如具有超強抗感染能力的肺臟和具有超強造血能力的腎臟等。這是一個水草豐美的領(lǐng)域，未來發(fā)展的空間幾乎是無限的?！?/span>

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臨床試驗項目總PI，廣州呼吸健康研究院副院長，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會副主任委員李時悅教授在早在2020年的中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會大會報告上，即詳細(xì)介紹了肺前體細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)疾病的原理，并發(fā)布了早期備案臨床的研究數(shù)據(jù)。李時悅教授提出：慢阻肺(COPD)作為困擾人類健康的重大疾病，目前國內(nèi)有接近一億人群。該產(chǎn)品的創(chuàng)新性很強，有望解決肺臟結(jié)構(gòu)損傷這一重大問題。

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吉美瑞生醫(yī)療副總裁David Huang博士曾在阿斯利康等跨國藥企任管理職位，更早前曾在國內(nèi)頂級三甲醫(yī)院呼吸內(nèi)科擔(dān)任副主任醫(yī)師。談及產(chǎn)品未來上市的前景，Huang博士表示：在過去5年開展多個備案臨床研究中，項目組對REGEND系列肺前體細(xì)胞進(jìn)行了安全性和有效性的初步探索，數(shù)據(jù)分析結(jié)果令人振奮，總體上在現(xiàn)有呼吸系統(tǒng)疾病的規(guī)范治療基礎(chǔ)上，針對彌散功能障礙的患者人群采用肺前體細(xì)胞移植治療，全受試者人群治療的總體有效率高達(dá)80%左右，表現(xiàn)在肺功能通氣+彌散總體改善的同時，伴隨生活質(zhì)量和活動耐力的提高。也正是基于前期堅實的研究數(shù)據(jù)，兩年內(nèi)已經(jīng)獲得特發(fā)性肺纖維化和慢性阻塞性肺病的兩張注冊臨床批件。接下來會結(jié)合細(xì)胞產(chǎn)品的特點與優(yōu)勢，對更多疾病相關(guān)的終點進(jìn)行深入探索，包括但不限于全因死亡率、急性加重、肺功能進(jìn)程改變等等。

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如今，中國再生醫(yī)學(xué)事業(yè)已經(jīng)開始蓬勃啟動，也有一批行業(yè)龍頭正在誕生或即將誕生。讓我們期待中國的再生醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展能更進(jìn)一步，希望不遠(yuǎn)的將來有更多真正惠及患者的國內(nèi)首創(chuàng)新藥上市。