2015年以來(lái)的藥審改革開啟了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)浪潮，近年國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)體系逐步升級(jí)，熱門靶點(diǎn)的布局進(jìn)入收獲期，一批biotech成長(zhǎng)為具備商業(yè)化能力的biopharma，以License-out為代表的出海交易頻現(xiàn)，同時(shí)也伴隨著估值泡沫與同質(zhì)化問(wèn)題的愈發(fā)凸顯，中國(guó)創(chuàng)新藥路在海外，卻并非坦途。
為何要出海：
研發(fā)投入與募資/支付端的艱難博弈
研發(fā)高投入：僅以百濟(jì)神州為例，2月28日，百濟(jì)神州發(fā)布2021年美股年報(bào)，2021年度收入約12億美元，同比增長(zhǎng)約280.8%；實(shí)現(xiàn)歸屬于公司的凈虧損約14.1億美元，較2020年度虧損有所收窄；公司研發(fā)費(fèi)用約14.6億美元，同比增加約1.6億美元。另一家龍頭恒瑞醫(yī)藥在2021年11月20日公告，將此前的研發(fā)費(fèi)用在發(fā)生時(shí)計(jì)入當(dāng)期損益變更為根據(jù)研發(fā)項(xiàng)目所處的不同階段區(qū)別對(duì)待。過(guò)往，恒瑞將研發(fā)項(xiàng)目的所有支出于發(fā)生時(shí)全部費(fèi)用化處理。
資本低反饋：資本市場(chǎng)上，2021年下半年創(chuàng)新藥指數(shù)跌幅明顯。截至2021年年底整個(gè)板塊的估值已經(jīng)從2020年最高點(diǎn)98.8回落到39.89，而最近4年中處于平均估值水平51.64。IPO看，2021年以來(lái)，在港上市的中國(guó)制藥、生物科技與生命科學(xué)企業(yè)為19家，略多于2020年的16家。但I(xiàn)PO募資總額438.07億港元比上一年的576.41億港元下降了約24%。
圖1：2017-2021年主要企業(yè)研發(fā)投入
圖2：2018-2021年港股生物藥IPO數(shù)量和募資總額
支付漸收緊：2020年，我國(guó)基本醫(yī)保基金收入24846億元，增速為1.74%；同年我國(guó)基本醫(yī)?；鹬С鰹?1032億元，增速為0.85%，收入增速大于支出增速，且均呈現(xiàn)放緩趨勢(shì)。原因主要是：受疫情影響，全國(guó)多地實(shí)施階段性減半征收職工醫(yī)保單位繳費(fèi)，使得職工醫(yī)保收入較上年下降。
圖3：2010-2020年我國(guó)醫(yī)?；鹬С龊驮鏊偾闆r
圖4：2010-2020年我國(guó)醫(yī)保基金盈余和增速情況
2018-2019年醫(yī)保基金支出增速連續(xù)兩年高于收入增速，但在2020年實(shí)現(xiàn)反轉(zhuǎn)。醫(yī)?；鹩喾矫?，2020年我國(guó)醫(yī)保基金盈余為3814億元，增速為6.92%，與前兩年相比，增速有較大幅度的提升。醫(yī)?；鹬С鲈鏊傧禄黠@的原因主要是：國(guó)家醫(yī)保局開展了價(jià)格談判、集采等控制藥價(jià)的措施。2021年《醫(yī)保藥品管理改革進(jìn)展與成效藍(lán)皮書》指出，集采以來(lái)，患者用藥負(fù)擔(dān)明顯減輕，醫(yī)?；饓毫Υ蟠缶徑?。截至2021年9月，累計(jì)節(jié)約醫(yī)?；鹳M(fèi)用約2500億元。
圖5：國(guó)內(nèi)實(shí)際銷售額，增長(zhǎng)遇到極大瓶頸
研發(fā)的投入需求是迫切的，同時(shí)資本是現(xiàn)實(shí)的，如果難有高額的回報(bào)，無(wú)論是融資的困境還是二級(jí)市場(chǎng)的估值下降，都會(huì)在短時(shí)間內(nèi)直接的體現(xiàn)出來(lái)；同時(shí)支付端尤其是最大的支付方醫(yī)保的控制力度也是近乎剛性的。所以創(chuàng)新藥公司繼續(xù)只講針對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的故事，尤其是在同行的產(chǎn)品線過(guò)于相似的情況下，已經(jīng)逐漸成為了一個(gè)偽命題。
為何能出海：
源自產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)甑姆e累
做過(guò)去幾十年，中國(guó)醫(yī)藥歷經(jīng)了從“仿制→仿創(chuàng)結(jié)合→創(chuàng)新，良莠不齊→唯優(yōu)取勝，國(guó)內(nèi)→出海”的整個(gè)發(fā)展歷程，恒瑞的發(fā)展史就是一個(gè)典型的代表。
來(lái)源：天風(fēng)證券
仿創(chuàng)結(jié)合+仿制藥階段（2003-2015年）：薄弱的中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)度過(guò)了從零開始、仿制常用藥的階段，逐步進(jìn)入仿創(chuàng)結(jié)合和高端仿制藥階段。期間經(jīng)歷了醫(yī)?？焖贁U(kuò)容期，國(guó)內(nèi)企業(yè)但凡有好的品種都經(jīng)歷了快速增長(zhǎng)，2010年起告別了野蠻生產(chǎn)期，我國(guó)開始逐步步入醫(yī)?？刭M(fèi)階段。
創(chuàng)新+國(guó)際化階段（2015-至今）：2015年7.22事件開始的臨床自查打響了藥政改革的第一槍，隨著CDE快速審評(píng)審批等一系列鼓勵(lì)創(chuàng)新的政策不斷推出、中國(guó)自主創(chuàng)新藥如澤布替尼在海外上市及License out deal數(shù)量、金額屢創(chuàng)新高，新老藥企紛紛進(jìn)行創(chuàng)新布局。
薄弱的研發(fā)基礎(chǔ)+快速回流的人才+寬松的專利制度+熱情的資本+注冊(cè)制IND審批，掀起了創(chuàng)業(yè)和發(fā)展的狂潮。2010年左右大量海歸科學(xué)家在資本吸引下回國(guó)創(chuàng)業(yè)，這些科學(xué)家都曾在國(guó)際大藥企有多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，極具國(guó)際視野。在當(dāng)時(shí)中國(guó)與海外因?qū)徟鷷r(shí)間差異而缺藥（尤其是生物藥）情況下，通過(guò)同時(shí)布局Me-too + Me-better + FIC/BIC的“穩(wěn)定現(xiàn)金流+高溢價(jià)”管線迅速抓到紅利，徹底點(diǎn)燃了新藥研發(fā)及創(chuàng)業(yè)熱情，大熱的生物類似藥、PD-1單抗、BTK抑制劑等都源于此。依托這在仿制藥階段的積累，中國(guó)創(chuàng)新藥來(lái)到了走出國(guó)門的關(guān)口。我們主要擁有以下4方面優(yōu)勢(shì)：
??部分產(chǎn)品已展現(xiàn)出差異化數(shù)據(jù)及全球競(jìng)爭(zhēng)力
百濟(jì)神州的BTKi澤布替尼有望在CLL/SLL領(lǐng)域直接參與全球性的數(shù)據(jù)與商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)外，榮昌生物的RC48相比其他HER2-ADC以曲妥珠單抗（Trastuzumab）為抗體端，采取自主研發(fā)具備更強(qiáng)內(nèi)吞效應(yīng)的HER2單抗，有望在尿路上皮癌及HER2中低表達(dá)乳腺癌中這樣未被滿足的需求中取得優(yōu)勢(shì)；天境生物和康方生物的CD47單抗經(jīng)多輪抗體篩選，在紅細(xì)胞/血小板的毒副作用遠(yuǎn)小于吉列德/FortySeven的同類產(chǎn)品；諾誠(chéng)健華的BTKi奧布替尼具良好的穿透血腦屏障潛力，有望在多發(fā)性硬化上打造差異化的適應(yīng)癥；康方生物和康寧杰瑞以PD(L)-1為骨架的雙抗進(jìn)度超前，有望成為全球First in class產(chǎn)品。
??在資本及CXO助力下
? 部分國(guó)內(nèi)藥企已具備在海外建立團(tuán)隊(duì)的能力
頭部創(chuàng)新藥公司如恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)等均已在美國(guó)建立研發(fā)實(shí)驗(yàn)室、臨床、全球準(zhǔn)入、BD甚至商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，并由在MNC多年經(jīng)驗(yàn)的外國(guó)頂級(jí)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)；榮昌生物和天境生物在美國(guó)擁有抗體優(yōu)化團(tuán)隊(duì)；康方生物在澳洲的臨床團(tuán)隊(duì)保證提前澳洲納入海外數(shù)據(jù)；信達(dá)生物在美國(guó)有100人以上的全球法規(guī)/準(zhǔn)入團(tuán)隊(duì)；諾誠(chéng)健華在波士頓的BD團(tuán)隊(duì)保證獲得第一線消息；百濟(jì)神州的美國(guó)血液瘤商業(yè)化團(tuán)隊(duì)近200人，媲美MNC的美國(guó)團(tuán)隊(duì)。
??中國(guó)Biotech相較其他國(guó)家可在成本、
? 速度、勤奮方面更具優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外套利
中國(guó)臨床受試者單人成本僅占美國(guó)1/3，在全球多中心臨床可以通過(guò)招募更多亞裔受試者減少在藥物研發(fā)中最花錢部分的支出；當(dāng)然，具體各中心的患者占比要更加從科學(xué)的角度和FDA的最新監(jiān)管要求通盤考慮，完全的中國(guó)患者數(shù)據(jù)會(huì)面臨失敗的風(fēng)險(xiǎn)；中國(guó)醫(yī)療資源在地緣上不平均造成的北上廣大三甲PI患者資源豐富，反而可以加快入組；中國(guó)人處于時(shí)代賦予的特殊時(shí)期，工作效率遠(yuǎn)高于海外市場(chǎng)。
圖7：百濟(jì)神州2021年R&D Day–臨床速度和費(fèi)用中國(guó)市場(chǎng)均有優(yōu)勢(shì)
??支付價(jià)格降低下MNC需要中國(guó)利益互換伙伴
4+7集采、醫(yī)保談判降價(jià)等因素導(dǎo)致中國(guó)市場(chǎng)利潤(rùn)率顯著降低，降價(jià)也可能破壞全球價(jià)格體系，MNC參與度降低；嚴(yán)格的合規(guī)要求也使公司銷售靈活度不如本土公司。就在中國(guó)是否有必要設(shè)置大規(guī)模銷售團(tuán)隊(duì)、與國(guó)內(nèi)Biotech如何通過(guò)合作使利益最大化的問(wèn)題上，我們可以看到，如信達(dá)生物與禮來(lái)的PD-1國(guó)內(nèi)銷售曾分區(qū)域合作，百濟(jì)神州獲得安進(jìn)及諾華部分產(chǎn)品中國(guó)權(quán)益。雖然市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥在中國(guó)銷售呈現(xiàn)悲觀，但在2021年末的諾華R&D上，諾華在2024年的目標(biāo)是中國(guó)銷售額翻倍，仍展現(xiàn)對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的樂(lè)觀態(tài)度。作為國(guó)際合作的有利補(bǔ)充，未來(lái)MNC與中國(guó)Biotech將進(jìn)行更多更深入的綁定及中國(guó)地區(qū)商業(yè)化合作，形成雙向授權(quán)的互動(dòng)。
2021 年，重復(fù)建設(shè)帶來(lái)的“內(nèi)卷式”?競(jìng)爭(zhēng)壓力與落地前不確定性的焦慮是影響生物科技繁榮的主要因素，市場(chǎng)普遍判斷快速推進(jìn)具備全球競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新并邁向國(guó)際市場(chǎng)是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展主題，臨床數(shù)據(jù)與申報(bào)落地成為鑒真的核心標(biāo)準(zhǔn)。在這里，我們可以根據(jù)不同的模式/階段，把創(chuàng)新藥出海分為4個(gè)階段：
表1：創(chuàng)新藥出海4階段
目前，我國(guó)企業(yè)已可以實(shí)現(xiàn)臨床國(guó)際化，通過(guò)招募海外背景的CMO在美國(guó)設(shè)立運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)開展新藥臨床申報(bào)工作，依托國(guó)內(nèi)成熟的CRO（提供動(dòng)物藥理/毒理學(xué)研究、CMC 生產(chǎn)信息）產(chǎn)業(yè)鏈條已經(jīng)能夠獨(dú)立完成IND的申請(qǐng)，借助海外臨床CRO（提供臨床試驗(yàn)方案和研究員信息）的資源能夠順利推進(jìn)臨床。
獨(dú)立出海背后需要海外基因、全球運(yùn)營(yíng)能力、源源不斷的資本陪跑、對(duì)各國(guó)不同準(zhǔn)入政策的know-how、建立當(dāng)?shù)貑T工團(tuán)隊(duì)。當(dāng)管線足夠豐厚，獨(dú)立出海而不單純依賴CRO時(shí)，每個(gè)新管線的邊際成本將進(jìn)一步遞減，臨床過(guò)程與海外PI的互動(dòng)也將幫助更好發(fā)論文、納入指南及被海外醫(yī)保覆蓋。雖然目前僅有頭部公司嘗試，但市場(chǎng)仍相信這將最大程度實(shí)現(xiàn)套利，如恒瑞醫(yī)藥在美國(guó)擁有超過(guò)100人的臨床團(tuán)隊(duì)，和黃藥業(yè)的賽沃替尼和呋喹替尼預(yù)計(jì)今明年美國(guó)上市，計(jì)劃初期招募50-100人的美國(guó)銷售團(tuán)隊(duì)，繼百濟(jì)神州后即將成為第二個(gè)吃螃蟹的人。
當(dāng)下而言，臨床國(guó)際化的程度是最高的，而臨床后的銷售因大多數(shù)企業(yè)階段未到或難以建設(shè)團(tuán)隊(duì)，目前是最不成熟的。即便如此，以澤布替尼為例，由百濟(jì)神州自主銷售，據(jù)公司公告， 1-3Q21美國(guó)市場(chǎng)銷售額約0.6億美元，接近同期國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額（約0.7億美元），歐美市場(chǎng)的支付能力依舊顯著領(lǐng)先國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。
部分企業(yè)開始在國(guó)外設(shè)立研發(fā)部門或者通過(guò)收購(gòu)的方式在海外獨(dú)立研發(fā)團(tuán)隊(duì)（前文已介紹）。
增長(zhǎng)：國(guó)內(nèi)License-out從2016年僅有一個(gè)，已經(jīng)增長(zhǎng)至2020年的42個(gè)，2021年Q3就26個(gè)，數(shù)量增長(zhǎng)顯著，這表明我國(guó)創(chuàng)新出海能力正在持續(xù)提升。國(guó)際化項(xiàng)目從熱門PD-1單抗出海到多前沿靶點(diǎn)ADC、雙抗類型交易，適應(yīng)癥從抗腫瘤延伸到自身免疫、心血管乃至新冠等治療領(lǐng)域。百濟(jì)神州澤布替尼成功登陸美國(guó)市場(chǎng)，成為史上首位成功出海公司；索凡替尼、特瑞普利單抗、普納布林、信迪利單抗等均已提交并處于遞交與受理狀態(tài)，眾多產(chǎn)品蓄勢(shì)待發(fā)。License-out模式帶動(dòng)下，F(xiàn)DA在多中心中承認(rèn)中國(guó)臨床數(shù)據(jù)，有利于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品推進(jìn)國(guó)際化。
圖8：中國(guó)企業(yè)TOP10的License-out管線
來(lái)源：平安證券
腫瘤和新冠產(chǎn)品為主：2020年-2021年9月，授權(quán)海外品種中，從適應(yīng)癥來(lái)看，最多的為抗腫瘤藥。自疫情爆發(fā)以來(lái)，新冠疫苗和治療藥物也成了海外授權(quán)重要品種之一。排在第一的主要出海品種是腫瘤藥，占了總量的53%，約有38例；第二是新冠病毒相關(guān)藥品和疫苗，受近年來(lái)新冠疫情影響，海外授權(quán)案例激增，從無(wú)到有，占了總授權(quán)量的13%；排在第三位的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥（CNS）和免疫系統(tǒng)用藥，各占10%，前者和近些年來(lái)老齡化加深引起阿爾茲海默癥增加有關(guān)。
待審批和不認(rèn)可：2020-2021年，信達(dá)生物、君實(shí)生物和百濟(jì)神州相繼與海外藥企就 PD-1達(dá)成合作協(xié)議，并在 2021年先后啟動(dòng)了海外上市申報(bào)。根據(jù)FDA及公司公告，其將于2022年3月、4月及7月收到FDA審評(píng)結(jié)果。此外，傳奇生物BCMA CAR-T、和黃醫(yī)藥索凡替尼亦分別將于2022年2月、4月收到FDA審評(píng)結(jié)果。以PD-1等產(chǎn)品為代表的海外申報(bào)與商業(yè)化落地情況將成為最大催化劑和試金石，以此為參考，判斷FDA等海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)的認(rèn)可程度。但是信達(dá)和傳奇的不同審評(píng)結(jié)果反映，海外市場(chǎng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)中國(guó)創(chuàng)新與臨床數(shù)據(jù)的認(rèn)可程度并不足夠。
表2：2022年待落地的中國(guó)藥企海外申報(bào)主要PDUFA時(shí)間
來(lái)源：中金證券
中國(guó)創(chuàng)新藥出海在當(dāng)下看似必然，但過(guò)程并非一帆風(fēng)順，過(guò)去幾個(gè)月整個(gè)行業(yè)籠罩在試驗(yàn)失敗、FDA叫停、對(duì)海外市場(chǎng)玩法不熟悉的陰影中。2021年4月康弘藥業(yè)主動(dòng)叫?？蛋匚髌杖騃II期試驗(yàn)；2021年12月FDA駁回萬(wàn)春藥業(yè)普那布林預(yù)防化療藥物造成的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的上市申請(qǐng)要求補(bǔ)做試驗(yàn)，股價(jià)跳水到高點(diǎn)的1/15；同月開拓藥業(yè)公布普克魯胺輕中癥非住院新冠患者III期試驗(yàn)中期結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；2022年2月10日信達(dá)/禮來(lái)就PD-1向FDA申請(qǐng)一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的ODAC會(huì)議上，14:1投票通過(guò)需補(bǔ)做試驗(yàn)。
Sintilimab信迪利已在4000多名涉及多種腫瘤類型的臨床試驗(yàn)患者中進(jìn)行了評(píng)估，包括招募了700多名患者的一線非小細(xì)胞癌研究。在中國(guó)獲得了四個(gè)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，以及超過(guò)170000名患者的上市后安全數(shù)據(jù)。信達(dá)在ORIENT-11的臨床成功后，認(rèn)為有看到FDA清晰的使用外國(guó)數(shù)據(jù)申報(bào)的路徑，決定向FDA 提交申請(qǐng)。信達(dá)于2020年與FDA會(huì)面了3 次后，在2021年3月提交了的BLA。
信達(dá)認(rèn)為：一是信迪利有美國(guó)PK數(shù)據(jù)的支持；二是認(rèn)為中國(guó)和美國(guó)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷和治療是相似的；三是也認(rèn)為Sintilimab加化療具有與其他批準(zhǔn)的PD1抑制劑一致的可接受的安全性特征，將提供證據(jù)證明ORIENT-11的數(shù)據(jù)基于這三個(gè)原則適用于美國(guó)人群。
禮來(lái)做為合作方，認(rèn)為信迪利符合使用外國(guó)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)的規(guī)則：
●?研究由具有公認(rèn)能力的臨床研究人員進(jìn)行。
●?FDA能夠通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查和其他適當(dāng)?shù)姆绞津?yàn)證數(shù)據(jù)。
●?中國(guó)數(shù)據(jù)可以應(yīng)用與美國(guó)，包括：中國(guó)和美國(guó)相似的臨床實(shí)踐、中美人群的藥物PD類似，有足夠的證據(jù)證明Sintilimab在美國(guó)人群中的療效和安全性將與ORIENT-11的中國(guó)人群研究相似。此外，該藥物類別有足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)，可以保證該類別在具有療效安全性的患者中表現(xiàn)相似。?藥代動(dòng)力學(xué)特征是基于514名患者的數(shù)據(jù)。對(duì)于那些在美國(guó)和中國(guó)都批準(zhǔn)用于相同適應(yīng)癥的PDL1藥物。無(wú)論種族或民族，劑量和給藥間隔都是相同的。對(duì)于所有被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的PD1/L1，都沒(méi)有要求對(duì)不同種族或民族進(jìn)行調(diào)整。?
針對(duì)臨床終點(diǎn)，禮來(lái)認(rèn)為如果需要使用FDA指導(dǎo)研究的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)假設(shè)（OS+頭對(duì)頭），這樣的試驗(yàn)將面臨重大的可行性挑戰(zhàn)，它需要招募2000多名患者，7年時(shí)間才能完成。在10月份禮來(lái)與FDA會(huì)面討論了一個(gè)提議，包括在西方和中國(guó)患者之間直接比較Sintilimab 加化療。同時(shí)禮來(lái)強(qiáng)調(diào)，通過(guò)中國(guó)數(shù)據(jù)申請(qǐng)的方式可以更快的給市場(chǎng)提供更廉價(jià)的藥物。
但是像很多事情一樣，思想統(tǒng)一和結(jié)論商定是會(huì)前的事，開會(huì)只是擇機(jī)發(fā)聲。在2月10日的會(huì)議開始之前，F(xiàn)DA在2個(gè)月的時(shí)間多次預(yù)熱。
●?會(huì)前一個(gè)多月，2021年12月15日，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，F(xiàn)DA腫瘤中心主任Richard Pazdur醫(yī)師和同事發(fā)表了題為“西部瘋狂式的免疫抑制劑研發(fā)，The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”。文章指出很多中國(guó)藥企開發(fā)免疫抑制劑類藥品，浪費(fèi)大量資源于無(wú)創(chuàng)新意義的藥品研發(fā)上，并自稱這些藥為“me better”而不是“me too”。這些用低于美國(guó)臨床對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)的方式在中國(guó)開發(fā)的藥，到美國(guó)來(lái)上市是不值得FDA給予照顧的。
●?會(huì)前一周，2022年2月4日，在《柳葉刀》雜志上，Pazdur主任又與同事發(fā)表了題為“從中國(guó)輸入臨床試驗(yàn)：禍水上的橋接，Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water”。文章說(shuō)至少有25個(gè)來(lái)自中國(guó)的免疫抑制劑類新藥申請(qǐng)，幾乎都是只基于在中國(guó)做的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并再次提出FDA是否給予照顧要基于藥品的創(chuàng)新性。這里所說(shuō)的“照顧”，是指regulatory flexibility。通常FDA是不允許用單一國(guó)家，且是與美國(guó)的種族譜很不同的國(guó)家的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持在美國(guó)上市申請(qǐng)的。但若是這個(gè)藥有特殊性，例如全新類的藥品，在美國(guó)和其它地區(qū)難以入組患者，臨床急需等等，就可能給予“照顧”。
●?會(huì)議當(dāng)周，2022年2月7日，Pazdur主任接受Stat媒體的采訪，指責(zé)中國(guó)藥企在鉆FDA監(jiān)管政策的漏洞，即原則上允許用美國(guó)國(guó)外單一國(guó)家的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持上市申請(qǐng)。并強(qiáng)調(diào)FDA批藥只關(guān)注其自身的療效，不考慮市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)因素，針對(duì)的是“禮來(lái)”號(hào)稱用廉價(jià)中國(guó)藥來(lái)促進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)、降低藥價(jià)的說(shuō)法。
FDA 將根據(jù)藥物的性質(zhì)和所考慮的數(shù)據(jù)以靈活的方式應(yīng)用該政策。如果數(shù)據(jù)滿足美國(guó)患者未滿足的醫(yī)療需求，則可能需要采用靈活的方法來(lái)接受外國(guó)數(shù)據(jù)。接受外國(guó)數(shù)據(jù)對(duì)于美國(guó)的罕見病也很重要，例如在美國(guó)進(jìn)行試驗(yàn)非常困難，但在疾病更常見的國(guó)家可行。在沒(méi)有現(xiàn)有療法的情況下申請(qǐng)同類別的新藥也可能具有靈活性。在特定情況下，可能需要采用靈活的方法來(lái)評(píng)估外國(guó)數(shù)據(jù)的要求，但這些都不適用于ORIENT-11。
●?臨床開發(fā)已從ICHE5(1998)過(guò)渡至ICHE17(2017)的全球多中心臨床
多區(qū)域臨床試驗(yàn)允許評(píng)估區(qū)域一致性，以直接比較跨地理區(qū)域和患者亞群的安全性和有效性結(jié)果。單一國(guó)家試驗(yàn)通常需要重復(fù)或順序橋接研究，F(xiàn)DA認(rèn)為這種模式延遲了藥物批準(zhǔn)的時(shí)間，還不如三期直接上全球多中心臨床。雖然FDA承認(rèn)藥物成本是一個(gè)對(duì)患者有重大影響的重要社會(huì)問(wèn)題，但FDA不能在監(jiān)管決策中考慮藥物定價(jià)，這不應(yīng)該成為委員會(huì)今天考慮或討論的一部分。
圖9：向FDA遞交上市申請(qǐng)的腫瘤藥患者來(lái)源：中國(guó)參與國(guó)際多中心數(shù)量顯著上升
●?試驗(yàn)對(duì)美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐的普遍適用性
ORIENT-11研究人群并未反映美國(guó)肺癌患者的種族和民族多樣性，接受此類研究和類似研究與行業(yè)范圍內(nèi)對(duì)臨床試驗(yàn)公平代表性的承諾相沖突。
●?試驗(yàn)應(yīng)開始到結(jié)束全階段與FDA積極溝通
FDA認(rèn)為申請(qǐng)人在任何時(shí)候都沒(méi)有就研究設(shè)計(jì)或試驗(yàn)進(jìn)行咨詢FDA。如果咨詢了FDA，可能會(huì)建議將Sintilimab與FDA批準(zhǔn)的具有總生存期終點(diǎn)的抗體進(jìn)行正式的頭對(duì)頭比較。
●?針對(duì)同適應(yīng)癥已上市藥物需做頭對(duì)頭非劣
基于免疫治療的肺癌方案研究中允許交叉并最終證明了OS益處，削弱了申請(qǐng)人的立場(chǎng)（PFS終點(diǎn)），公司應(yīng)設(shè)計(jì)頭對(duì)頭非劣的臨床方案。
圖10：默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏、再生元都是OS終點(diǎn)
最后，2016年，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布報(bào)告稱，在對(duì)中國(guó)1600多個(gè)藥品申請(qǐng)的調(diào)查中，80%的申請(qǐng)應(yīng)因擔(dān)心數(shù)據(jù)造假或不合格而被撤回。雖然已采取措施解決2016年提出的問(wèn)題，但ORIENT-11是在2018年之后不久啟動(dòng)的，目前尚不清楚2016年報(bào)告中包含的任何站點(diǎn)是否涉及ORIENT-11。先前參與多區(qū)域臨床試驗(yàn)以及與FDA和其他國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)的互動(dòng)為試驗(yàn)條件提供了信心。
最終14:1，信迪利未能獲批，需要補(bǔ)充試驗(yàn)。
早在2017年6月的ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）上，傳奇生物公布了西達(dá)基奧倫塞的早期臨床數(shù)據(jù)：35例的臨床試驗(yàn)接近100%的客觀緩解率，數(shù)據(jù)一出，舉座皆驚。2017年12月，楊森與傳奇生物簽訂了全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化西達(dá)基奧倫塞CARVYKTI?。協(xié)議作價(jià)3.5億美元首付款，共同研發(fā)和商業(yè)化西達(dá)基奧倫塞；分成方面，大中華區(qū)傳奇生物分七成，強(qiáng)生分三成，除此之外全球分賬“五五開”。
2021年4月，傳奇生物宣布向歐洲藥品管理局提交上市許可申請(qǐng)，以尋求西達(dá)基奧倫塞Cilta-cel的獲批， 用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。除2019年12月在美國(guó)授予的突破性療法（BTA）外，西達(dá)基奧倫塞Cilta-cel于2020年8月在中國(guó)被納入“突破性治療藥物”。美國(guó)FDA和歐洲EMA分別于2019年2月和2020年2月授予西達(dá)基奧倫塞Cilta-cel孤兒藥的名稱。
CARTITUDE-1（在美國(guó)、日本、歐盟開展）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的1b/2期、開放標(biāo)簽、單臂、多中心的研究，用于評(píng)估CARVYKTI??治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性，這些患者至少接受過(guò)3線前期治療，包括蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和抗CD38單克隆抗體。在關(guān)鍵的CARTITUDE-1研究中，97例R/R MM患者出現(xiàn)了早期、深度持久的緩解，總緩解率（ORR）高達(dá)98%（95%CI：92.7-99.7），78%的患者獲得了嚴(yán)格的完全緩解（sCR，95%CI：68.8-86.1）。在18個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.8個(gè)月（95% CI，21.8-無(wú)法預(yù)估）。
傳奇生物主要終點(diǎn)設(shè)置為ORR，與已獲批的Abecma設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)，相比之下，信達(dá)生物的信迪利單抗的對(duì)照組不符合美國(guó)臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。
●?差異化的靶點(diǎn)格局和同靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)
目前已上市和在研的CAR-T療法在CD19靶點(diǎn)上扎堆較為嚴(yán)重。BCMA次之，但競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)更輕。西達(dá)基奧侖賽含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加靶向癌細(xì)胞的綜合能力；與其他同類CAR-T產(chǎn)品相比，西達(dá)基奧侖賽不但具有獨(dú)特藥物結(jié)構(gòu)，而且臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。
●?面對(duì)臨床需求的市場(chǎng)
該產(chǎn)品獲批用于治療既往接受過(guò)蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體的治療方案并在末次治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。目前，全球范圍內(nèi)僅BMS子公司藍(lán)鳥生物研發(fā)的BCMA靶向CAR-T搶先在2021年3 月末獲批，Abecma（ide-cel）首年銷售成績(jī)已經(jīng)出爐，高達(dá)1.64億美元，約為同期獲批的CAR-T產(chǎn)品的兩倍之高，這也體現(xiàn)了該類療法在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的潛在前景。2021年度，在美國(guó)已獲批上市的5款CAR-T療法合計(jì)銷售額已經(jīng)超過(guò)了15億美元，且同比增幅均超過(guò)20%，還將繼續(xù)保持高速增長(zhǎng)。相比之下，PD-1/L1產(chǎn)品在美國(guó)已經(jīng)上市多款，且信迪利單抗申報(bào)的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，臨床治療方案選擇較為豐富。
相比于禮來(lái)僅使用信達(dá)中國(guó)數(shù)據(jù)進(jìn)行申報(bào)，傳奇在海外的申報(bào)的整個(gè)過(guò)程都有強(qiáng)生的參與甚至是主導(dǎo)，在早期就建立了更完成的臨床方案架構(gòu)，有更深入的FDA溝通和更充分的準(zhǔn)備，依托優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，一舉獲批。
?小結(jié)：中國(guó)創(chuàng)新藥出海路在何方
站在當(dāng)前時(shí)點(diǎn)，中國(guó)生物制藥行業(yè)具備了參與全球最高水平競(jìng)爭(zhēng)的產(chǎn)業(yè)條件，在模仿過(guò)程中積累know-how、申報(bào)經(jīng)驗(yàn)，培養(yǎng)高素質(zhì)人才，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用導(dǎo)向創(chuàng)新，從粗放到精細(xì)，從技術(shù)模仿到制度變革，從存量廝殺到探索增量空間，從腫瘤內(nèi)卷到切實(shí)滿足臨床需求。
中國(guó)創(chuàng)新藥和中國(guó)過(guò)往的很多制造業(yè)面臨同樣的情況，中國(guó)創(chuàng)新藥出海不會(huì)一蹴而就。從歷史的角度看2010年中國(guó)首次超過(guò)美國(guó)成為制造業(yè)產(chǎn)值全球第一，2021年上半年，美國(guó)的制造業(yè)產(chǎn)值僅為中國(guó)的五成四，我們?cè)诠こ處煛⑹袌?chǎng)、人工、產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈上的優(yōu)勢(shì)在愈發(fā)系統(tǒng)化的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)中依然有不可忽視的優(yōu)勢(shì)。
當(dāng)下來(lái)看，合作開發(fā)或者直接售出海外權(quán)益的模式是中國(guó)biotech公司最佳的道路，無(wú)論是從臨床資金需求還是和監(jiān)管溝通上看，獨(dú)立在歐美開展臨床三期和銷售不適合絕大多數(shù)中國(guó)企業(yè)。同時(shí)要關(guān)注的是，雖然FDA有多種途徑對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)行加速，但是這一兩年除了罕見病之外的藥物，獲批成功率有下降趨勢(shì)（包括但是不限于多款BLA前被給予厚望的產(chǎn)品，例如2021年7月默沙東主動(dòng)撤回PD-1單抗K藥用于胃癌三線的加速審評(píng)；2021年8月羅氏主動(dòng)撤回PD-L1單抗用于三陰性乳腺癌的加速審評(píng)；2022年1月再生元/賽諾菲主動(dòng)撤回PD-1單抗Libtayo用于鉑類耐藥后宮頸癌的上市申請(qǐng)；同月Incyte因無(wú)法完成驗(yàn)證性臨床主動(dòng)撤回PI3K抑制劑 Parsaclisib的美國(guó)上市申請(qǐng)；2022年2月因疑似意外的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）FDA叫停吉列德CD47單抗Magrolimab的臨床入組）。因此隨著更多藥物獲批上市后，對(duì)于創(chuàng)新藥尤其是有藥可用的適應(yīng)癥的藥物，后續(xù)的臨床三期/pivotal的速度、方案以及未來(lái)BLA成功率要給予更大的安全邊際預(yù)估。
從企業(yè)研發(fā)和資本的角度講，堅(jiān)持創(chuàng)新雖然有失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但是放棄創(chuàng)新未來(lái)可能更加艱難。創(chuàng)新本身就是高投入長(zhǎng)周期的，不是短期套利行為。信達(dá)ODAC會(huì)議的失敗和傳奇CART的成功上市其實(shí)也樹立很好的標(biāo)準(zhǔn)和方向，未來(lái)投資人和企業(yè)家都要逐步將銷售額、臨床速度及出海確定性從狂熱的情緒逐漸過(guò)渡至更冷靜、客觀的預(yù)期。過(guò)去想用me-too產(chǎn)品投機(jī)的公司，將評(píng)估臨床費(fèi)用和不菲的申請(qǐng)遞交費(fèi)用，真正差異化的產(chǎn)品做全球多中心時(shí)也會(huì)以此為鑒進(jìn)行更規(guī)范的操作。同時(shí)企業(yè)在臨床試驗(yàn)之初，要通盤考慮是否要依靠試驗(yàn)結(jié)果出海，將來(lái)可能面臨對(duì)方審批要求和法規(guī)的考察。
滕宇航，高特佳執(zhí)行合伙人，擁有生物醫(yī)藥理工科和金融類復(fù)合背景，熟悉資本運(yùn)作、注重價(jià)值投資，聚焦大小分子創(chuàng)新藥、細(xì)胞療法、基因治療及IVD領(lǐng)域，對(duì)細(xì)分行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)有敏銳判斷，擅長(zhǎng)在企業(yè)發(fā)展早期（A、B輪）實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)布局。投資案例包括康方生物（09926）、天廣實(shí)生物、韜略生物、禮進(jìn)生物、思康睿奇、新元素醫(yī)藥等。
2001年高特佳投資在深圳成立，率先在業(yè)內(nèi)提出“主題行業(yè)投資”的投資模式，專注醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投資，以戰(zhàn)略性股權(quán)投資為主導(dǎo)，投資覆蓋并購(gòu)、PE、VC、天使等全階段。擁有國(guó)內(nèi)規(guī)模領(lǐng)先的專業(yè)醫(yī)療投資團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投資生態(tài)平臺(tái)，致力于成為具有全球影響力的醫(yī)療健康投資機(jī)構(gòu)。
資產(chǎn)管理規(guī)模超230億元，醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)基金25支，先后投資160余家企業(yè)（其中醫(yī)療健康企業(yè)90余家），并推動(dòng)了32家企業(yè)成功上市。
高特佳投資業(yè)務(wù)立足中國(guó)，面向全球，在深圳、上海、北京、南京、香港等地建立運(yùn)營(yíng)中心，致力于在全球范圍內(nèi)投資優(yōu)秀醫(yī)療健康企業(yè)，為全球資本和醫(yī)療企業(yè)嫁接中國(guó)動(dòng)力，協(xié)助創(chuàng)業(yè)者成就偉大企業(yè)。
