新型冠狀病毒全球大流行已經(jīng)持續(xù)兩年多，讓我們見證了病毒變異的速度，奧密克戎（Omicron）變異株的出現(xiàn)再次創(chuàng)造感染病例新高。不過，似乎有跡象表明奧密克戎導致更低的住院和疾病嚴重程度。我們?nèi)匀恍枰嗟摹拔淦鳌睂箍赡艿母鞣N變異毒株。疫苗、抗體、小分子藥物悉數(shù)亮相，但仍難以全面遏制COVID-19。當前，加強針序貫、部分抗體失效、小分子藥物差強人意?？诜》肿影悬cPLpro（木瓜蛋白酶樣蛋白酶）抑制劑尚未突圍、RdRp（RNA 依賴RNA 聚合酶）抑制劑風險獲益不佳，3CL蛋白酶無疑成為COVID-19口服藥物中最火熱的靶標，也吸引了國內(nèi)企業(yè)紛紛布局。其中前沿生物、君實生物、云頂新耀、先聲藥業(yè)、歌禮制藥等引進或自研的產(chǎn)品也處于臨床和臨床前研究。找尋更有效、低毒的COVID-19療法，更重要的是，解決這類抗病毒藥物的可及性，滿足更廣泛的普及使用需求，最終與疫苗的全民免疫屏障進行配合，終結(jié)這場“曠日持久”的新冠疫情全球大流行。

項目名稱：SHEN211

作用機制：3CLpro抑制劑

從病毒進入人體后的復制流程來看，3CLpro蛋白酶主要作用于病毒進入宿主細胞后的初始復制階段。不同于抗體藥物的阻斷侵入，可謂是病毒的生命起源。SARS-CoV-2同樣也是一種有包膜的單股正鏈RNA病毒，具有約30,000個核苷酸的大基因組。當進入細胞之后，如果不經(jīng)歷3CLpro蛋白酶的水解切割就無法進行后續(xù)的轉(zhuǎn)譯和復制，也就無法繼續(xù)產(chǎn)生子代病毒。3CLpro蛋白水解切割是病毒復制過程中的關(guān)鍵步驟，如果沒有事先的蛋白水解釋放，RdRp等復制必需酶就無法發(fā)揮作用。

設(shè)計思路：

• 已經(jīng)申請了化合物和合成路線PCT專利，專利保護范圍大。
• 優(yōu)化了合成路線，整體得率比Ensitrelvir要更高，成本也更低。
• 公司還儲備了大量中間體，即將開展大規(guī)模生產(chǎn)。
• 項目規(guī)劃：3CL抑制劑同類產(chǎn)品臨床開發(fā)進度非常快，從立項到第一個國家上市，Paxlovid為23個月，Ensitrelvir為14個月。參考3CL抑制劑Ensitrelvir，SHEN211項目預計花5-8個月申請IND, 約12-15個月完成I和II期臨床試驗，有望成為3CLpro抑制劑里面Best in Class產(chǎn)品。
  
  

核苷酸類似物：

瑞德西韋、Molnupiravir、GS-441524

作為核苷酸類似物被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)底物的小分子瑞德西韋、Molnupiravir、GS-441524（瑞德西韋的母體核苷/VV116核苷的非氘代結(jié)構(gòu)），機制都是作為核苷酸類似物被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)作為底物使用，插入到正在延長的RNA鏈中，阻斷RdRp的復制。核苷酸類似物可能對配子產(chǎn)生、胚胎發(fā)育和性腺功能具有潛在毒性。例如，嘌呤類化合物就與激素分泌、勃起、精子運動和獲能相關(guān)，文獻報道高劑量瑞德西韋可引起小鼠睪丸毒性，導致精子參數(shù)下降。Molnupiravir也被認為具有潛在遺傳毒性風險，其體外致突變性檢測（Ames）實驗結(jié)果呈陽性。另外Molnupiravir通過誘發(fā)“致命突變”的機制抑制病毒復制，理論上具有增加病毒突變的可能性，從而降低疫苗和藥物的有效性，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，接受Molnupiravir治療的受試者體內(nèi)的病毒更容易被檢測到序列突變。這類藥物需要評估潛在的長期基因毒性副作用并制定限制潛在遺傳毒性的策略。默沙東的抗病毒藥Lagevrio(也稱molnupiravir)明確標識禁止孕婦或未成年人使用，原因也是動物實驗顯示該藥物與胎兒損害有關(guān)。

3CLpro蛋白抑制劑藥物：

Paxlovid

2020年輝瑞公司通過改造2003年SARS項目中3CLpro蛋白抑制劑藥物PF-00835231（通過靜脈注射給藥），也僅僅合成了20個化合物最后獲得了nirmatrelvir PF-07321332。Nirmatrelvir PF-07321332存在代謝不穩(wěn)定，CYP3A4會對分子多個位點（如叔丁基、氮雜雙環(huán)和吡咯烷酮）進行氧化代謝，輝瑞為提高治療濃度采取了同時復用CYP3A4抑制劑利托那韋組成了Paxlovid，2022年快速上市，成為人類戰(zhàn)勝COVID-19的強大武器，特別是其口服便利性和院外使用。然而，Paxlovid也并不是完美的，仍有一些缺陷需要克服。例如Paxlovid為nirmatrelvir和利托那韋的共包裝制劑，而利托那韋的存在主要是為了改善nirmatrelvir的代謝，增強療效。因此，服用Paxlovid期間，利托那韋也會對其他藥物的肝代謝產(chǎn)生影響。同時，與包括鎮(zhèn)靜催眠藥、抗心律失常藥或麥角生物堿制劑等幾類藥物的共同給藥可能導致潛在的嚴重和/或危及生命的不良事件，在利托那韋上市文件中被FDA加入黑框警告。即便如此，Paxlovid預計也將成為2022最暢銷的藥物，銷售額預測將達到240億美元。還有吉他公司參考輝瑞的nirmatrelvir 進行結(jié)構(gòu)改造，例如Pardes Biosciences公司的PBI-0451（目前剛完成I期），Enanta Pharmaceuticals的EDP-235口服生物利用度更是PF-07321332的2倍。同時，也可以實現(xiàn)每日一次給藥等。同樣在兔子實驗中，高劑量使用輝瑞的Paxlovid也出現(xiàn)胎兒體重下降的影響。

3CLpro蛋白抑制劑藥物：

2022年2月25日，鹽野義宣布完成Ensitrelvir（S-217622）的臨床Ⅱb期試驗主要終點分析，并在日本提交上市申請，3月在全球開展了III期，有望成為3CLpro抑制劑里面的best in class產(chǎn)品。日本鹽野義公司構(gòu)建了藥效團模型開展的高通量虛擬篩選，并沒有參考PF-07321332或輝瑞相關(guān)專利進行me-copy/similar設(shè)計，而是構(gòu)建了藥效團模型開展的高通量虛擬篩選，獲得了全新的化合物Ensitrelvir（S-217622）。這個差異化的分子骨架，更有可能保障在臨床治療中的差異化潛質(zhì)。Ⅱb期試驗公告顯示，兩種劑量下Ensitrelvir組相較安慰劑在第4天（第3劑后）快速降低病毒滴度（達到主要終點）且病毒滴度陽性的受試者比例低于10%。此前公布的Ⅱa數(shù)據(jù)顯示，在第4天（第3劑后）高劑量組受試者病毒滴度陽性比例相較對照組降低80%，但在第6天（第5劑后）低劑量組的療效更好，病毒RNA載量相對于基線的平均變化在高低劑量組也未達到顯著區(qū)分。

Ensitrelvir新冠口服藥具有兩大優(yōu)點：首先，快速轉(zhuǎn)陰，平均時間轉(zhuǎn)陰是60多個小時。服藥3天后80%患者檢測不出新冠病毒，對輕中癥428患者100%轉(zhuǎn)陰。服藥5天后，100%患者身上的新冠病毒完全消失，對比輝瑞nirmatrelvir的EPIC-HR試驗（研究奈瑪特韋/利托那韋對高危門診（輕/中癥）COVID-19患者療效的2/3期雙盲隨機對照試驗）：住院率減少30%，死亡率減少89%。但轉(zhuǎn)陰時間較長，5天轉(zhuǎn)陰比例不多；其次，Ensitrelvir不需要利托那韋，不良反應(yīng)要遠低于Paxlovid，沒有味覺障礙（5.6% ）和腹瀉（3.1% ）。

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