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腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是泌尿系統(tǒng)中惡性度較高的腫瘤，也是最常見(jiàn)的腫瘤之一，是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，又稱腎腺癌，占腎惡性腫瘤的80%～90%。據(jù)調(diào)查，腎癌在我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占第二位，僅次于膀胱腫瘤。盡管由非編碼RNA編碼的微肽已被證明在多種腫瘤過(guò)程中具有重要作用，但尚未有關(guān)于微肽在腎細(xì)胞癌中的報(bào)道。2022年9月19日，中國(guó)藥科大學(xué)徐寒梅教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer 雜志在線發(fā)表題為“Micropeptide MIAC inhibits the tumor progression by interacting with AQP2 and inhibiting EREG/EGFR signaling in renal cell carcinoma”的研究論文，該研究首次揭示了lncRNA編碼的微肽MIAC (micropeptide inhibiting actin cytoskeleton) 在RCC中的抑癌潛力。MIAC其通過(guò)直接結(jié)合AQP2蛋白抑制EREG/EGFR信號(hào)通路的激活，從而抑制腎癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究表明微肽MIAC可以為腎細(xì)胞癌的診斷和治療提供新的策略。
隨著多組學(xué)下一代測(cè)序（如核糖體作圖和蛋白質(zhì)/肽組學(xué)）和計(jì)算生物學(xué)的進(jìn)步，越來(lái)越多證據(jù)揭示了非編碼中存在小的開(kāi)放閱讀框 (small open reading frame, sORF) RNAs（如lncRNA、circRNA、pri-miRNA）、5'UTR、3'UTR、反義轉(zhuǎn)錄本、屬間非編碼區(qū)等。這些sORFs可以產(chǎn)生功能性微肽，參與調(diào)節(jié)肌肉發(fā)育、能量代謝、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)展等生物過(guò)程。目前研究發(fā)現(xiàn)lncRNA HOXB-AS3編碼的微肽HOXB-AS3抑制結(jié)腸癌（CRC）的生長(zhǎng)；具有致癌作用的微肽 CASIMO1（cancer-associated small integral membrane open reading frame 1）。它的高表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。此外，在肝癌、直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和其他癌癥中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)微肽，如SMIM30、MPM（線粒體中的微肽）、ASAP（ATP合酶相關(guān)肽），APPLE（位于 ER 中的肽）。該團(tuán)隊(duì)在之前的工作中，研究人員證明 lncRNA AC025154.2 在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中編碼一種新的內(nèi)源性微肽，命名為 MIAC。通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)MIAC差異表達(dá)的腫瘤譜進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)MIAC在其他五種腫瘤（包括腎癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肺腺癌和結(jié)腸腺癌）中差異表達(dá)，但具體表現(xiàn)不同。其中，腎細(xì)胞癌組織中MIAC的表達(dá)水平明顯低于正常鄰近組織。這種差異表達(dá)與患者的預(yù)后顯著相關(guān)。功能上發(fā)現(xiàn)化學(xué)合成的MIAC肽對(duì)RCC細(xì)胞增殖和遷移的抑制作用非常顯著，提示MIAC在RCC中可能具有重要的診斷和治療價(jià)值，但具體作用機(jī)制尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，通過(guò)對(duì) TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)中 530 例腎透明細(xì)胞癌 (kidney renal clear cell carcinoma, KIRC) 患者的高通量 RNA-seq 數(shù)據(jù)和 70 例腎癌臨床樣本的檢測(cè)，結(jié)果表明，腎癌樣本中MIAC的表達(dá)水平顯著降低，并且與腎癌患者腫瘤的預(yù)后和臨床分期相關(guān)。有趣的是，MIAC在腎癌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)能顯著抑制腎癌細(xì)胞的增殖和遷移能力，促進(jìn)腎癌細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞在各個(gè)階段的分布。而敲低MIAC后則逆轉(zhuǎn)這種趨勢(shì)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，MIAC過(guò)表達(dá)抑制RCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而合成的MIAC肽在體外和體內(nèi)均能顯著抑制RCC的發(fā)生和發(fā)展。
MIAC微肽抑制RCC細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制示意圖（圖源自Molecular Cell ）進(jìn)一步機(jī)制研究表明，MIAC 直接與 AQP2 結(jié)合，通過(guò)抑制 EREG/EGFR 信號(hào)通路下游的 PI3K/AKT 和 MAPK 抑制 RCC 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。MIAC在體外和體內(nèi)對(duì)RCC均有抑制作用，從而達(dá)到抗腫瘤作用?？偟膩?lái)說(shuō)，該研究闡明了MIAC在RCC中的具體功能和分子機(jī)制，并探討其潛在價(jià)值。MIAC在RCC臨床診斷、預(yù)后和治療中的作用，從而為腎癌診斷和治療新策略的發(fā)現(xiàn)提供重要參考。
原文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01654-1