版權(quán)歸新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部所有，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部秘書(shū)處
【引言】
9月底，在新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部第七屆年會(huì)，由清華大學(xué)終身教授，福貝生物創(chuàng)始人魯白作開(kāi)場(chǎng)主旨報(bào)告，題為“困境下的中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)”。魯教授系統(tǒng)地回顧了生物醫(yī)藥界的歷史和現(xiàn)狀，闡述了全球制藥業(yè)尤其是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)所面臨的挑戰(zhàn)。
中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)這些年里走過(guò)了諸如2015年醫(yī)藥新政、2018年港股18A政策出臺(tái)、科創(chuàng)版開(kāi)板等等重要?dú)v程，曾經(jīng)獲得過(guò)一段令人振奮的快速發(fā)展。但是全球生物醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)出本身就面臨著一個(gè)如何突破瓶頸的問(wèn)題，而中美脫鉤及新冠疫情，讓國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雪上加霜；再加上國(guó)內(nèi)醫(yī)保、企業(yè)上市政策變化等方面的原因，使得剛起步的中國(guó)生物高科技行業(yè)遇到了空前的巨大挑戰(zhàn)。已經(jīng)上市的企業(yè)股價(jià)跳水、市場(chǎng)的活躍度極低；未上市的企業(yè)則陷入了融資困難、人員流失、管線(xiàn)推進(jìn)受阻等一系列困境中。一時(shí)間，裁員、躺平、重組、兼并、甚至倒閉的消息滿(mǎn)天飛。這種情勢(shì)還要持續(xù)多久？生物醫(yī)藥企業(yè)和創(chuàng)始人們應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)？魯教授分享了自己的思考和洞見(jiàn)，并給出了他的建議：“醫(yī)藥大寒冬已經(jīng)來(lái)臨，我們應(yīng)一起來(lái)出謀劃策，抱團(tuán)取暖”。
?
生命科學(xué)和生物醫(yī)藥科技的深刻變革
我先說(shuō)好的方面。生物醫(yī)藥界近十幾年來(lái)的確發(fā)生了翻天覆地的變化。首先，生命科學(xué)方面有一系列重大的進(jìn)展和突破，取得了前所未有的成績(jī)?；蚍矫娼?jīng)歷了基因組學(xué)、基因編輯技術(shù)革命，目前已經(jīng)全面進(jìn)入單細(xì)胞基因技術(shù)時(shí)代。細(xì)胞方面也從干細(xì)胞研究，逐漸迎來(lái)了iPSC技術(shù)、類(lèi)器官等與人類(lèi)關(guān)聯(lián)更緊密的研究。RNA生物學(xué)的進(jìn)展，迎來(lái)了mRNA疫苗的成功商業(yè)化，在抗擊新冠疫情中大放異彩。癌癥的免疫療法，更是給腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了顛覆性的突破。AI在生命科學(xué)中的應(yīng)用，尤其是AlphaFold2，不僅徹底變革了結(jié)構(gòu)生物學(xué)，而且為藥物靶點(diǎn)和分子的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域提供了新的研究方法。另外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、大隊(duì)列研究、基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究等，也取得了令人刮目相看的成績(jī)。
?
從生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)本身來(lái)看，除了做小分子藥、大分子藥之外，我們進(jìn)入了新的治療手段的時(shí)代，細(xì)胞治療、基因治療、RNA藥物等，各種新的治療手段層出不窮。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面也取得了非常大的進(jìn)步，包括動(dòng)物模型、用iPSC/類(lèi)器官做藥物篩選/驗(yàn)證、新的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)等。尤其值得一提的是，臨床試驗(yàn)中替代終點(diǎn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用。
?
最近我在北美進(jìn)行了兩個(gè)多月的交流、考察和調(diào)研，去了不少大學(xué)、研究所、投資公司、生物醫(yī)藥企業(yè)。以下三個(gè)方面令我印象深刻：
?
1）科學(xué)研究的模式變化
近十年來(lái)，用工程化的方法來(lái)做生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，尤其是所謂的“大科學(xué)”項(xiàng)目，越來(lái)越多。知識(shí)、數(shù)據(jù)、工具的平臺(tái)，是科學(xué)研究的“基礎(chǔ)設(shè)施”，用工程化的方法把這些基礎(chǔ)設(shè)施整合，集中攻關(guān)，要比很多個(gè)單獨(dú)的科學(xué)家實(shí)驗(yàn)室分別做效率高很多，省錢(qián)、省時(shí)間，質(zhì)量還更好。一個(gè)優(yōu)秀代表是由微軟創(chuàng)始人之一Paul Allen發(fā)起的艾倫腦研究所(Allen Brain Institute)。他們用專(zhuān)業(yè)工程師分工協(xié)同，做目標(biāo)導(dǎo)向型的科研任務(wù)，有嚴(yán)格的質(zhì)量控制和項(xiàng)目管理。完成了小鼠和人的大腦圖譜、神經(jīng)元種類(lèi)數(shù)據(jù)庫(kù)、神經(jīng)元活動(dòng)數(shù)據(jù)庫(kù)等，并將其研究成果和數(shù)據(jù)對(duì)外開(kāi)放，讓全世界所有的研究者免費(fèi)使用。今天，這些數(shù)據(jù)庫(kù)、圖譜已經(jīng)成為全球腦科學(xué)研究和CNS藥物研發(fā)不可缺少的一個(gè)公共平臺(tái)。
?
2）數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科研新方法
幾百年來(lái)，科學(xué)家做科研都是假說(shuō)驅(qū)動(dòng)型的，即先有一個(gè)假說(shuō)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)、證據(jù)、推理，來(lái)證實(shí)或者證偽。近年來(lái)，整個(gè)科研方法改變了，有另外一種做科研的方法就是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型的，不需要假說(shuō)。比如MIT和哈佛大學(xué)聯(lián)合成立的Broad Institute領(lǐng)導(dǎo)完成的最大規(guī)模的精神分裂癥GWAS研究。用了全世界幾十萬(wàn)病人的基因數(shù)據(jù)，一舉將精神分裂的風(fēng)險(xiǎn)基因全部弄清楚了，同時(shí)也就揭示了一大批治療精分的潛在新靶點(diǎn)。著名創(chuàng)新藥企業(yè)Regeneron?(再生元)最近在《科學(xué)》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文，用幾十萬(wàn)人基因數(shù)據(jù)分析，找到了肥胖、肝臟疾病相關(guān)的新基因，同時(shí)啟動(dòng)了創(chuàng)新藥的研發(fā)。
?
3）基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥物研發(fā)
美國(guó)于2016年制訂并通過(guò)了《21世紀(jì)治愈法案》，為基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥物研發(fā)墊定了法律基礎(chǔ)。具體的案例就是Biogen的Aducanumab，一款治療阿爾茲海默癥的抗體藥物獲得藥監(jiān)局有條件的批準(zhǔn)上市了。此批準(zhǔn)開(kāi)啟了一個(gè)新的歷程：對(duì)于在RCT（隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)）臨床I-III期中已經(jīng)證明安全的藥，如果有與疾病相關(guān)的病理生理替代終點(diǎn)的改善，可以有條件批準(zhǔn)上市，再開(kāi)展批準(zhǔn)后臨床試驗(yàn)，通過(guò)真實(shí)世界病人的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證臨床獲益。實(shí)際上，這兩年的多種新冠疫苗和藥品，也是通過(guò)這一方法獲批的。
?
當(dāng)前生物醫(yī)藥界的困境及其由來(lái)
然而，今天的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，尤其是中國(guó)的生物高科技企業(yè)，卻面臨著前所未有的困難。主要表現(xiàn)在三個(gè)方面。
?
首先，生命科學(xué)的巨變并沒(méi)有帶來(lái)創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的根本性變化。由于靶點(diǎn)的淘汰、化學(xué)分子的淘汰、臨床淘汰等，使得整個(gè)藥物研發(fā)的成功率非常低，臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)、成本高。在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有一種說(shuō)法叫做反摩爾定律：每10億美金做成新藥的比例，每過(guò)9年減少一半。大藥廠(chǎng)做一個(gè)新藥，原來(lái)10億美金，現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到了28億美金。即使是小的Biotech，成本也越來(lái)越高，使得創(chuàng)業(yè)的成功率越來(lái)越低。而大藥廠(chǎng)很大程度通過(guò)收購(gòu)并購(gòu)，其自身的研發(fā)創(chuàng)新能力也越來(lái)越弱，依賴(lài)于跟外部合作。這些讓我們這一代人，尤其是在座的各位創(chuàng)新藥公司的創(chuàng)始人，身上的歷史任務(wù)變的越來(lái)越重。
?
第二，2020年以來(lái)發(fā)生的兩件大事，新冠疫情和中美脫鉤，給生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了前所未有的打擊。2020年是人類(lèi)社會(huì)發(fā)展的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，人類(lèi)歷史可以分為2020年之前和之后。我們這一代人是非常幸運(yùn)的一代，在2020年之前，我們經(jīng)歷了一個(gè)非常好的發(fā)展。我們這一代人又是非常不幸的一代，因?yàn)槲覀儽仨氁鎸?duì)2020年以后的時(shí)代！
?
新冠疫情的發(fā)生使得整個(gè)世界發(fā)生了根本的變化。一方面各個(gè)國(guó)家對(duì)傳染病、公共衛(wèi)生、生物安全高度重視，與新冠相關(guān)的檢測(cè)，疫苗和藥品得到開(kāi)發(fā)和推廣；另一方面，國(guó)際交流變得極度困難。網(wǎng)絡(luò)會(huì)議、居家辦公使得人們的生產(chǎn)、生活方式也發(fā)生了巨大改變。
?
中美脫鉤對(duì)生命科學(xué)研究和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的影響是巨大的。在學(xué)術(shù)界，一個(gè)非常明顯的趨勢(shì)是出國(guó)留學(xué)生人數(shù)大規(guī)模下降。在海外的博士、博士后回國(guó)的人數(shù)增加，但這些學(xué)子畢竟在海外的時(shí)間短，很難進(jìn)入學(xué)術(shù)界產(chǎn)業(yè)界的主流/精英層，還沒(méi)學(xué)會(huì)/掌握關(guān)鍵技術(shù)和思維方式。而大多數(shù)頂級(jí)的華裔科學(xué)家、科學(xué)領(lǐng)袖，對(duì)于回國(guó)的顧慮比過(guò)去增加了，這批人回國(guó)的數(shù)量反而減少了。這樣的發(fā)展趨勢(shì)對(duì)整個(gè)學(xué)術(shù)界產(chǎn)業(yè)界的生態(tài)造成了負(fù)面的影響。尤為讓我們擔(dān)憂(yōu)的是學(xué)術(shù)道德方面的問(wèn)題。有一個(gè)非常明顯的趨勢(shì)就是功利性非常強(qiáng)，強(qiáng)調(diào)的是發(fā)表論文，強(qiáng)調(diào)的是各種各樣的職稱(chēng)，而不是真正解決科學(xué)問(wèn)題。
?
工業(yè)界遇到的問(wèn)題表現(xiàn)在幾個(gè)方面：中國(guó)留學(xué)生進(jìn)入美國(guó)的大學(xué)、特別是STEM專(zhuān)業(yè)受到了很大的限制；在美國(guó)的華裔科學(xué)家也受到了不同程度的打壓，尤其是跟中國(guó)合作的那些華裔科學(xué)家；中美科學(xué)界在關(guān)鍵領(lǐng)域里面合作的受限情況，會(huì)變得越來(lái)越嚴(yán)重；限制美國(guó)資本對(duì)中國(guó)科技企業(yè)的投資、阻礙科技企業(yè)上市的措施，以后會(huì)越來(lái)越多。其結(jié)果是——我們生物高科技企業(yè)將面臨一系列的困難，如BD合作困難、融資困難、上市困難以及上市后股價(jià)的表現(xiàn)、藥品的上市困難以及回報(bào)的縮水，等等。
?
第三，中國(guó)生物醫(yī)藥界的自身的發(fā)展也遇到了新的瓶頸。生物醫(yī)藥屬于高科技產(chǎn)業(yè)，其自身的發(fā)展要有一些基本要素，包括最前沿的科技、有激情有能力有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)、有比較完整的產(chǎn)業(yè)鏈和生態(tài)、也需要政府監(jiān)管部門(mén)有足夠的專(zhuān)業(yè)性和效率。這十多年以來(lái)，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的崛起，得益于一系列的重要因素，如生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)的崛起、人才的聚集、眾多高新企業(yè)的涌現(xiàn)、一系列孵化器的推動(dòng)、整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的逐漸完善、以及大量風(fēng)險(xiǎn)投資的涌入，再加上全民創(chuàng)新萬(wàn)眾創(chuàng)業(yè)的國(guó)策，使得中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了比較大的發(fā)展。其中有兩件最為重要的事：2015年以來(lái)一系列的藥政改革，解除了創(chuàng)新藥研發(fā)的重重束縛；而2018年港股18A和科創(chuàng)板允許未盈利的生物醫(yī)藥企業(yè)上市，激發(fā)了資本的熱情。
?
然而，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展到今天，各種問(wèn)題也暴露得越來(lái)越明顯。其中最為突出的是原創(chuàng)的缺乏、成果轉(zhuǎn)化的薄弱、同質(zhì)化現(xiàn)象的嚴(yán)重。中國(guó)做跟隨式研發(fā)是非常厲害的，但是做原創(chuàng)研究是非常薄弱的。我們的臨床研究也是一個(gè)相當(dāng)薄弱的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)在大家都面臨資本寒冬，中國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)資本跟美國(guó)相比，專(zhuān)業(yè)能力也遜色許多。
?
過(guò)去幾年中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)通過(guò)Me too、Fast follower、License in等模式，帶動(dòng)了整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速的發(fā)展，從1.0版本（仿制藥）快速推進(jìn)到2.0版本，主流為Me too（即原研藥的新的給藥方式、新適應(yīng)癥、聯(lián)合療法等等）、Fast follow（國(guó)外已經(jīng)得到臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)的新的藥物分子、正在驗(yàn)證的靶點(diǎn)的快速跟進(jìn)等）、License in（引進(jìn)國(guó)外原創(chuàng)新藥的中國(guó)權(quán)益），加上CXO（CDMO、CRO）來(lái)幫助解決新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，等等，使得大量生物高科技公司也應(yīng)運(yùn)而生。
?
過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，中國(guó)的生物醫(yī)藥界流行的所謂VIC模式（VC資本+IP知識(shí)產(chǎn)權(quán)+CRO研發(fā)外包），是一個(gè)快速高效的運(yùn)轉(zhuǎn)方式，的確有很多公司因此得到了快速的發(fā)展。其實(shí)VIC也有兩種子模式，一種是【VC+跨國(guó)公司的高管+license-in?IP】，即快速成立一家新藥研發(fā)公司。這種子模式的問(wèn)題是：IP是通過(guò)License?in的方式獲得的，不是自己原創(chuàng)的；公司高管盡管過(guò)去在國(guó)際大藥企有很多經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)IP本身的認(rèn)識(shí)不夠；公司缺乏持續(xù)的創(chuàng)新能力，產(chǎn)品線(xiàn)單一。另外一種子模式是【VC+教授IP】。這個(gè)模式的問(wèn)題在于項(xiàng)目本身非常早期；大多數(shù)的科學(xué)家的專(zhuān)長(zhǎng)在于科研，對(duì)產(chǎn)業(yè)的理解幼稚；對(duì)藥物的研發(fā)認(rèn)識(shí)也很膚淺；管理經(jīng)驗(yàn)及商業(yè)運(yùn)作能力更是缺乏。
?
新藥研發(fā)顯然不能只靠Fast follower和License in模式。去年5月份藥監(jiān)局出臺(tái)了兩個(gè)政策文件：《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》，要求通過(guò)“頭對(duì)頭試驗(yàn)”為受試者提供臨床實(shí)踐中最佳治療方式和藥物作為對(duì)照物。生物制藥板塊股價(jià)應(yīng)聲大跌。證券會(huì)對(duì)某申請(qǐng)IPO的公司的獨(dú)立自主的研發(fā)能力提出質(zhì)疑，明確表示出對(duì)License in模式公司在科創(chuàng)版上市不持鼓勵(lì)的態(tài)度。從政策端擠壓“偽創(chuàng)新”泡沫，鼓勵(lì)真正的原創(chuàng)新藥，使擁有自主原創(chuàng)創(chuàng)新實(shí)力的藥企更能脫穎而出，慢慢成為一種新的趨勢(shì)。
?
接下來(lái)，中美對(duì)抗使不少在納斯達(dá)克上市的中國(guó)公司嚴(yán)重受挫；在港股上市的中國(guó)公司紛紛倒掛；對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保的所謂的“信封價(jià)”……這一系列事件終于造成了自2015年以來(lái)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)真正意義上的困境。
?
應(yīng)對(duì)當(dāng)前困境根本對(duì)策：加強(qiáng)原始創(chuàng)新
生物高科技企業(yè)今天所面臨的方方面面的困難，尤其是資本寒冬，相信大家都感受到了。這里面有很多客觀(guān)的因素，包括國(guó)際政治經(jīng)濟(jì)走向、中美競(jìng)爭(zhēng)、疫情、國(guó)內(nèi)的一系列政策等。如前所述，2020年是分水嶺，我們的生活、經(jīng)濟(jì)、國(guó)際關(guān)系、政治全部改變了。從今以后，合作、募資、Fast follower和License in，都會(huì)變得越來(lái)越困難。我們必須更新迭代過(guò)去一系列對(duì)這個(gè)世界的舊認(rèn)知。進(jìn)入了一個(gè)完全不一樣的時(shí)代，就要有不同的做法、不同的應(yīng)對(duì)策略。對(duì)于我們今天在座的生物高科技企業(yè)創(chuàng)始人來(lái)說(shuō)，我們對(duì)中美關(guān)系無(wú)能為力，對(duì)國(guó)家政策的影響力也有限，最根本的對(duì)策還是要靠加強(qiáng)加速自主的原始創(chuàng)新。這一切都在推動(dòng)著中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速進(jìn)入所謂的3.0版本，做真正的原創(chuàng)新藥，才能最終找到一條新的出路。怎么做，這個(gè)是要靠大家一起想，一起來(lái)出謀劃策，抱團(tuán)取暖。下面，結(jié)合自己這幾年的一些實(shí)際的例子和思考，談?wù)勎业南敕ê徒ㄗh：
?
1）人工智能的應(yīng)用
AI在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用可以降低研發(fā)時(shí)間和成本，提高成功率，這已經(jīng)是大家的共識(shí)。AI在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)里面應(yīng)用要有幾個(gè)先決條件：優(yōu)質(zhì)的、標(biāo)準(zhǔn)化的大數(shù)據(jù)；強(qiáng)大的算力和新的算法。AlphaFold2解析藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，對(duì)整個(gè)制藥界造成了巨大的沖擊【想象一下，如果人家不讓你用AlphaFold2或者不開(kāi)放算法，你怎么辦】。接下來(lái)，用AI發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，尋找新的藥物分子，優(yōu)化候選藥物，評(píng)估藥理藥代安全性，都只是時(shí)間問(wèn)題。在數(shù)據(jù)方面，靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)會(huì)越來(lái)越多，化合物的數(shù)據(jù)庫(kù)經(jīng)過(guò)過(guò)去十幾年的積累已經(jīng)很不錯(cuò)了。目前一個(gè)真正的薄弱點(diǎn)是AI在臨床研究中的應(yīng)用，其原因主要是缺乏優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，以及缺乏AI-基礎(chǔ)生物學(xué)-臨床醫(yī)學(xué)三個(gè)領(lǐng)域交流合作的平臺(tái)和機(jī)制。在中國(guó)，各家醫(yī)院把臨床數(shù)據(jù)當(dāng)成私有（單位）財(cái)產(chǎn)，對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展起了阻礙作用。Deep Pharma Intelligence的2022年《AI for drug discovery》報(bào)告指出了3個(gè)要點(diǎn)：雖然很多人關(guān)注以AI為工具找到新的藥物分子，但用AI發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)才是會(huì)帶來(lái)巨變的；構(gòu)建多模組(omics)數(shù)據(jù)庫(kù)是最具顛覆性的領(lǐng)域；使用NLP（自然語(yǔ)言處理）從非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)(如文本)中挖掘，是有希望的方向。
?
2）臨床大隊(duì)列——逆向轉(zhuǎn)化新模式
AI用于臨床研究這方面，中國(guó)可能會(huì)有一定的優(yōu)勢(shì)：中國(guó)的病人多，并集中在一些大型三甲醫(yī)院；由于體制和文化原因，病人對(duì)分享數(shù)據(jù)不持強(qiáng)烈反對(duì)態(tài)度；由于政府的推動(dòng)，各大醫(yī)院紛紛聯(lián)手，對(duì)不少常見(jiàn)病，慢性病進(jìn)行大型臨床隊(duì)列的構(gòu)建，這樣就獲得了高質(zhì)量的臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)。
?
我和天壇醫(yī)院的王擁軍院長(zhǎng)長(zhǎng)期合作，在AI臨床研究的應(yīng)用方面做了一些探索。我們共同負(fù)責(zé)“北京市人腦高精尖中心”，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的摸索，逐漸形成了一種“逆向轉(zhuǎn)化的模式”：舉例來(lái)說(shuō)，天壇醫(yī)院經(jīng)過(guò)很多年的努力，建立了一個(gè)叫C3的腦血管病隊(duì)列，大概有15000個(gè)腦血管病的病人，對(duì)這些病人進(jìn)行了多維度、多組學(xué)的大數(shù)據(jù)收集，包括臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)、蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)等；然后用人工智能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了挖掘和分析，找到新靶點(diǎn)、新的干預(yù)方式，再回到臨床前，到基礎(chǔ)科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)室去驗(yàn)證，驗(yàn)證完了以后，針對(duì)這些靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出新的藥物分子，再進(jìn)入臨床。相較于直接從基礎(chǔ)研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、找到藥物分子再進(jìn)入臨床這樣的傳統(tǒng)藥物研發(fā)過(guò)程，“逆向轉(zhuǎn)化模式”會(huì)大大地縮短臨床研究時(shí)間，降低研發(fā)成本。更為重要的是，這種發(fā)現(xiàn)取自臨床、又返回臨床的模式，可以大大提高藥物的人體轉(zhuǎn)化成功率。而用AI挖掘臨床大隊(duì)列多組學(xué)數(shù)據(jù)的方法，可以找到很多全新的新靶點(diǎn)。這可能會(huì)發(fā)展成一個(gè)中國(guó)的優(yōu)勢(shì)，將給很多生物醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)新的機(jī)會(huì)。
?
3）百放專(zhuān)業(yè)孵化加速器——提高科研成果轉(zhuǎn)化成功率?
在北京市跟海淀區(qū)的支持下，我們創(chuàng)立了名叫“百放”的專(zhuān)業(yè)孵化器。百放模式是通過(guò)系統(tǒng)性的、規(guī)?；乃褜ひM(jìn)，從學(xué)術(shù)界的教授那里，找到可能還沒(méi)有發(fā)表的項(xiàng)目以及IP，再由來(lái)自跨國(guó)大藥企的資深新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)把它們研發(fā)成藥物。通過(guò)與來(lái)自頂級(jí)的基礎(chǔ)研究院校、帶著原創(chuàng)想法的優(yōu)秀教授科學(xué)家合作，以權(quán)益合伙人的方式落實(shí)原創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化聯(lián)合開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。因此，百放是一個(gè)“二傳手”, 一個(gè)“教授+專(zhuān)業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)”組成的開(kāi)放性原創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。通過(guò)多種合作模式，服務(wù)于國(guó)內(nèi)的藥企和創(chuàng)業(yè)公司，提高學(xué)術(shù)界的科研成果轉(zhuǎn)化成功率。希望國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)可以利用類(lèi)似百放這樣的模式，用系統(tǒng)化的方式來(lái)尋找自己有專(zhuān)長(zhǎng)的、相關(guān)的早期項(xiàng)目，通過(guò)合作得到一起得到發(fā)展的機(jī)會(huì)。
4）Clinical trial on dish——“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”生態(tài)的建立
我想再講一個(gè)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”聯(lián)手，快速推進(jìn)創(chuàng)新藥上臨床的例子。先介紹一下“Clinical trial on dish”（碟子里面做臨床實(shí)驗(yàn)）的概念，就是用來(lái)自一大批病人的干細(xì)胞，衍生出特定細(xì)胞組織或者類(lèi)器官，在這種體外模型上面對(duì)藥物進(jìn)行驗(yàn)證，有針對(duì)性的找到對(duì)藥物反應(yīng)好的病人。以漸凍癥為例，比如說(shuō)有100個(gè)病人，把他們的血細(xì)胞提取出來(lái)，將它們變成iPSC（干細(xì)胞），再把干細(xì)胞變成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行培養(yǎng)，總共有100碟，然后把一個(gè)藥加到這100碟培養(yǎng)的細(xì)胞中去，假如說(shuō)有22個(gè)病人的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)這個(gè)藥有反應(yīng)，那么我們就請(qǐng)這22個(gè)病人來(lái)醫(yī)院，針對(duì)他們進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，這樣就提高了這個(gè)臨床試驗(yàn)的精準(zhǔn)性；對(duì)研發(fā)者來(lái)說(shuō)，可以大規(guī)模降低臨床成本、提升臨床進(jìn)展速度。
不同公司可能有不同的藥物分子，有老藥也有原創(chuàng)的新藥，都可以在這個(gè)iPSC平臺(tái)測(cè)試甚至篩選藥物。這是工業(yè)界的工作，是“產(chǎn)”的部分。而這個(gè)iPSC細(xì)胞庫(kù)的建成及其后續(xù)工作，如需要分化成各種不同組織的特殊細(xì)胞等，是要有很專(zhuān)業(yè)的科學(xué)家來(lái)做的，以后可以給很多家企業(yè)分享，這就特別適合由學(xué)術(shù)界或非營(yíng)利組織來(lái)牽頭，做成一個(gè)平臺(tái)，這就是“學(xué)”的部分。因?yàn)樾枰煤芏嗖∪说难?xì)胞先建成一個(gè)iPSC細(xì)胞庫(kù)，所以就要有一個(gè)有很多病人組成的聯(lián)盟（consortium），來(lái)規(guī)?；瘶?biāo)準(zhǔn)化提供細(xì)胞進(jìn)行研發(fā)，這就是“患”的部分，或者說(shuō)是“研”的部分。最后，選出來(lái)的病人要去醫(yī)院做臨床試驗(yàn)，這是一種精準(zhǔn)選擇病人的方法，需要醫(yī)師科學(xué)家們的配合。這就是“醫(yī)”的部分。我們需要通過(guò)一種松散的形式把工業(yè)界、學(xué)術(shù)界、病人社團(tuán)和醫(yī)院的相關(guān)人員組織到一起來(lái)，形成一個(gè)產(chǎn)學(xué)研醫(yī)的共同體，大家合作一起來(lái)快速推進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)。
5）臨床準(zhǔn)備的隊(duì)列?Trial Ready Cohort (TRC)
Trial Ready Cohort即“為臨床準(zhǔn)備好的隊(duì)列”。一般在做臨床試驗(yàn)時(shí)，先要打廣告來(lái)招募病人來(lái)醫(yī)院，做各種各樣的檢測(cè)，最后來(lái)決定這個(gè)病人合格還是不合格進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這是一個(gè)花時(shí)間、花金錢(qián)的過(guò)程。假如我已經(jīng)有一個(gè)病人的數(shù)據(jù)庫(kù)，包含了電子病歷、血液學(xué)、影像學(xué)（CT，磁共振）……, 甚至還有基因的數(shù)據(jù)，那我們就可以根據(jù)某一個(gè)靶點(diǎn)、藥物的特性、藥物的臨床效應(yīng)和可能的副作用等，從這個(gè)病人庫(kù)里面去精準(zhǔn)地去找這樣的病人來(lái)入組做臨床試驗(yàn)。這種做法可以大大縮短臨床病人延攬的時(shí)間，降低成本，更可能大大提高臨床試驗(yàn)的成功率。在漸凍癥領(lǐng)域，著名患者蔡磊推動(dòng)構(gòu)建的“漸愈互動(dòng)之家”和北醫(yī)三院樊東升教授負(fù)責(zé)的“中國(guó)ALS研究”就是這種TRC。假如我們從事相同疾病藥物研發(fā)的企業(yè)，與政府，病人等相關(guān)組織一起來(lái)推動(dòng)構(gòu)建這樣的TRC，不僅會(huì)將使中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向世界前沿，也會(huì)極大地吸引跨國(guó)藥企來(lái)中國(guó)做臨床試驗(yàn)，對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)的推動(dòng)將是巨大的。
?
針對(duì)以上幾點(diǎn)，我想再?gòu)男袠I(yè)趨勢(shì)角度概括一下。我們面對(duì)的是巨大的挑戰(zhàn)；但從另一個(gè)角度看，行業(yè)趨勢(shì)也許給我們帶來(lái)了新的機(jī)遇。關(guān)注一下美國(guó)，除了上面提到的《21世紀(jì)治愈法案》外，眼下正大力推進(jìn)《FDA現(xiàn)代化法案2.0 (S.5002)》，其中一個(gè)重要取向是減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。這會(huì)對(duì)整個(gè)行業(yè)帶來(lái)長(zhǎng)遠(yuǎn)且深刻的影響，我們必須高度重視。不能簡(jiǎn)單認(rèn)為這只是個(gè)“動(dòng)物道德”的問(wèn)題，它更是個(gè)“如何系統(tǒng)性降低轉(zhuǎn)化成本和提高新藥研發(fā)效率”的大問(wèn)題。目前全世界新藥研發(fā)面臨的問(wèn)題，往回看，是剛從“專(zhuān)利懸崖”跌下來(lái)，“低垂果實(shí)”沒(méi)了；往前看，從動(dòng)物到人的實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化率進(jìn)一步降低、臨床成本大增。這二者結(jié)合起來(lái)的效果體現(xiàn)，就是全行業(yè)的投資回報(bào)率下降到了還不如存銀行買(mǎi)債券的地步，這是不可持續(xù)的。我們把美國(guó)這些年的“大動(dòng)作”連貫起來(lái)看，就能明顯地看到他們積極解決問(wèn)題的努力及其方向。那么，我們?cè)谥袊?guó)做Biotech，如何利用這些趨勢(shì)，既幫助國(guó)家與行業(yè)演進(jìn)、又使自己擺脫困境獲利上臺(tái)階呢？我上面提出的幾點(diǎn)建議就是針對(duì)這個(gè)問(wèn)題的。比如，如果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)逐漸不讓做也不劃算做了，那怎么辦呢？邏輯上就是兩個(gè)方向的強(qiáng)化，一個(gè)是往前，就是加強(qiáng)in silico (虛擬實(shí)驗(yàn)/干實(shí)驗(yàn))?和in vitro (器具中實(shí)驗(yàn))?的能力及其比重；另一個(gè)是往后，就是加強(qiáng)直接在人身上做實(shí)驗(yàn)的能力與比重，而這要通過(guò)把人做為數(shù)據(jù)的載體來(lái)體現(xiàn)，而不能把人當(dāng)作動(dòng)物，這就是“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”的應(yīng)用。理解了這些底層邏輯，就容易看清我以上幾點(diǎn)探索的思路了。希望大家一起來(lái)干，攜手努力。
?
抱團(tuán)取暖，解決產(chǎn)業(yè)發(fā)展的共同瓶頸
總而言之，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的大寒冬已經(jīng)來(lái)臨，而且會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重，不要以為災(zāi)難不會(huì)降臨到我們頭上，也不要以為困難時(shí)期會(huì)很快過(guò)去。在困境下，我們需要把握方向，爭(zhēng)取資源、克服困難。具體的說(shuō)就是加強(qiáng)合作，大家抱團(tuán)取暖，互相支援。我們要利用中國(guó)的一系列優(yōu)勢(shì)，數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)、臨床的優(yōu)勢(shì)，政府的支持等，探索我們可持續(xù)發(fā)展的新模式。中國(guó)過(guò)去很多年來(lái)快速發(fā)展，很多是得益于模式上面的創(chuàng)新。今天，我們要在困難的條件下努力融入國(guó)際社會(huì)、國(guó)際的產(chǎn)業(yè)圈。同時(shí)，我們自己要共同構(gòu)建良好的生態(tài)環(huán)境。
新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部作為一個(gè)公益性的產(chǎn)業(yè)共同體，需要推動(dòng)建設(shè)開(kāi)放式的公共平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)里面可以有技術(shù)、數(shù)據(jù)，也可以有資源，有服務(wù)。讓眾多的企業(yè)共同享有或可以得益于一些共性技術(shù)與資源，如動(dòng)物/細(xì)胞/類(lèi)器官的模型，生物標(biāo)志物/流行病/臨床的數(shù)據(jù)，科學(xué)發(fā)現(xiàn)/病人資源等。我覺(jué)得中國(guó)要做這樣的事情，對(duì)基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)都是非常有幫助的。通過(guò)這些做法可以推動(dòng)國(guó)際合作、引領(lǐng)科學(xué)，我們也可以參與標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)則的制定，并加強(qiáng)國(guó)際上的話(huà)語(yǔ)權(quán)。
最后，在這里我還要呼吁，新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部要推動(dòng)建設(shè)子領(lǐng)域(e.g.代謝病，CNS疾病等)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，在資本、技術(shù)、資源、人才等方面幫助兄弟企業(yè)；推動(dòng)產(chǎn)業(yè)界與學(xué)術(shù)界的交流，提高大學(xué)/研究機(jī)構(gòu)的科研成果轉(zhuǎn)化成功率；加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)界與政府的對(duì)話(huà)，溝通，幫助對(duì)接CDE、遺傳辦等部門(mén)，進(jìn)而影響產(chǎn)業(yè)政策，要主動(dòng)幫助與參與到整個(gè)國(guó)家與社會(huì)產(chǎn)業(yè)政策的制訂與產(chǎn)業(yè)生態(tài)的演進(jìn)中去。