濟群醫(yī)藥的基因治療藥物GP-801B注射液為重組人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）的微環(huán)狀DNA生物藥物。濟群醫(yī)藥已獲得GP-51801項目的創(chuàng)面愈合適應(yīng)癥臨床批件。作為一種基因治療藥物，其通過將靶基因遞送至人體細(xì)胞并利用細(xì)胞表達(dá)SDF-1蛋白，從而調(diào)控多種病理性疾病的修復(fù)。
Part.01
GP-801B注射液為重組人基質(zhì)”細(xì)胞衍生因子（SDF-1）的基因治療藥物，為生物制品1類新藥，招募人體自身干細(xì)胞來促進(jìn)廣泛疾病狀態(tài)的組織修復(fù)！
基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）是一種人體產(chǎn)生的信號蛋白，能招募干細(xì)胞，促進(jìn)廣泛的、疾病或退行性狀態(tài)的組織修復(fù)，作用機制明確，已成為近年來的研究新熱點。該靶點的應(yīng)用前景廣闊，GP-801B為該領(lǐng)域的全球新First-in-class基因藥物，是全球首個進(jìn)入臨床的研究項目。
SDF-1可與CXCR4結(jié)合形成SDF-1/CXCR4軸，這是機體內(nèi)調(diào)控骨髓細(xì)胞歸巢及各類干細(xì)胞遷移分化的重要作用通路，參與機體中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、以及上皮組織等的正常發(fā)育調(diào)控過程。
SDF-1/CXCR4軸在多種病理條件下的作用也已被許多研究所證實，它可參與血管生成、創(chuàng)面修復(fù)、牙周組織修復(fù)、缺氧缺血性腦損傷修復(fù)、腎缺血再灌注損傷、心肌缺血再灌注損傷修復(fù)、骨再生修復(fù)、肝臟干細(xì)胞移植、骨髓組織和外周神經(jīng)組織的修復(fù)等。
因此，SDF-1在創(chuàng)傷性骨折、骨缺損的骨再生修復(fù)、促進(jìn)骨缺損區(qū)域的新骨形成、促進(jìn)骨折愈合、促進(jìn)軟骨組織如關(guān)節(jié)軟骨、半月板損傷修復(fù)等方面的應(yīng)用充滿期待。
圖1.?SDF-1/CXCR4軸機制圖
Part.02
臨床前藥效作用表現(xiàn)積極，動物實驗證實，可明顯促進(jìn)缺損骨組織的成骨分化、加速愈合，并促進(jìn)全層骨的再生!
骨缺損的治療目前的首選方法是自體骨或異體骨移植，自體骨移植雖然免疫源性低，但是取材有限，取骨有創(chuàng)，且取骨后并發(fā)癥的出現(xiàn)，使得越來越多的人們開始關(guān)注異體骨移植，而利用干細(xì)胞分化成骨相比于異體骨移植具有更高的安全性。
GP-801B 注射液作為一種新型基因治療藥物，注射至損傷部位后，可表達(dá)SDF-1蛋白，募集干細(xì)胞至創(chuàng)傷部位，從而促進(jìn)血管新生、骨損傷加速修復(fù)再生。
通過體內(nèi)外試驗，我們證明了GP-801B 注射液在骨組織修復(fù)、斷骨再生方面的治療潛力，骨損傷模型小鼠經(jīng)治療后其骨缺損部位可快速形成規(guī)則的成熟骨痂并促進(jìn)全層骨的再生，且能保證骨髓的聯(lián)通！濟群醫(yī)藥與中國藥科大學(xué)科研團(tuán)隊合作，構(gòu)建了小鼠股骨損傷模型，利用鼠股骨中段手術(shù)造模，形成骨缺損，并在骨損傷部位注射給藥，考察第7天和第13天缺損骨組織的愈合情況。
結(jié)果顯示：
PBS組13天后，均形成無規(guī)則的非成熟骨性骨痂（無序未成熟骨），部分小鼠錯誤的形成了骨髓腔內(nèi)的封閉結(jié)構(gòu)，阻止了骨髓的聯(lián)通。
GP-801B治療7天后，小鼠在骨外層出現(xiàn)纖維性骨痂，但未出現(xiàn)骨性骨痂；在缺陷處有一薄層軟組織（圖2，圖3）。
GP-801B治療13天后，小鼠形成骨性骨痂、編織骨（骨性骨痂成熟骨）、甚至實現(xiàn)促進(jìn)全層骨（皮質(zhì)骨內(nèi)外層、骨小梁中層）的再生（圖2，圖3）。
圖2. 小鼠骨損傷模型：經(jīng)GP-801B注射液治療后的股骨愈合情況
圖3. 小鼠骨損傷模型：小鼠股骨缺損病理結(jié)果
隨著人口老齡化，維護(hù)骨骼系統(tǒng)對于提高生活質(zhì)量非常重要。然而，骨再生在臨床上仍然是一項挑戰(zhàn)。GP-801B 作為一種新型基因治療劑，可以促進(jìn)骨組織及軟骨組織的修復(fù)、斷骨再生，將為骨缺陷患者帶來新的希望！
Part.03
GP-801B 治療的有效性、安全性、成藥性更高!
與基于病毒的基因療法相比，本品的衍生療法不太可能觸發(fā)顯著免疫應(yīng)答，安全性更高。與其他基于質(zhì)粒的生長因子療法（如安全但最終無效的編碼VEGF和NV1FGF的質(zhì)粒）相比，GP-801B的優(yōu)勢在于其通過多種機制發(fā)揮作用。
遞送SDF-1可誘導(dǎo)一系列事件，包括誘導(dǎo)血管新生、血管生成、內(nèi)源性干細(xì)胞募集、抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡以及減少纖維化，通過內(nèi)源性組織修復(fù)途徑改善組織灌注和創(chuàng)面修復(fù)。SDF-1誘導(dǎo)微血管生長的持續(xù)時間超過SDF-1的過表達(dá)時間。
局部基因治療與病毒載體性基因治療不同，有效性、安全性和成藥性更高！也不同于多數(shù)簡單治療癥狀或緩解受損器官負(fù)擔(dān)的藥物，更不同于直接注射SDF-1蛋白，后者很快滅活，需要多次補充注射，且不是生理狀態(tài)的分泌表達(dá)。
小結(jié)與展望
GP-801B具有通過修復(fù)受損組織和直接改善終末器官功能來減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的潛力，其也有可能與干細(xì)胞移植療法聯(lián)合應(yīng)用，促進(jìn)干細(xì)胞的趨化、分化、歸巢和功能表達(dá)。
歡迎對基因療法有興趣的企業(yè)聯(lián)合開發(fā)，也歡迎相關(guān)細(xì)胞治療的團(tuán)隊與我們開展聯(lián)合應(yīng)用研究。
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