腺相關(guān)病毒（AAV）是目前最安全的病毒載體之一，AAV基因療法為眾多罕見病患者送去了福音。然而，非精準(zhǔn)遞送、肝毒性高、病種小、病人數(shù)量少、成本高等問題，嚴(yán)重限制了其商業(yè)化發(fā)展。為此，克睿基因依托于公司內(nèi)部的病毒進(jìn)化平臺VELPTM，長期致力于開發(fā)精準(zhǔn)組織靶向的AAV載體，目前已經(jīng)在心臟及肌肉靶向中看到優(yōu)勢（入選ASGCT 2025 late breaking poster No. 2024）。同時，作為定向進(jìn)化的有力補充，采用理性設(shè)計修飾AAV衣殼，使其具有特定的細(xì)胞靶向，也逐漸在今年的ASGCT年會中占有重要席位，如：Regeneron Pharmaceuticals以及JCR Pharmaceuticals分別報道了通過理性設(shè)計，開發(fā)具有神經(jīng)、肌肉等組織靶向的AAV載體。

最近，克?；蚬_專利（WO2025087345A1），公司的基因治療團(tuán)隊開發(fā)了細(xì)胞靶向AAV技術(shù)（targeted viral particles），該技術(shù)采用理性設(shè)計，通過反轉(zhuǎn)傳統(tǒng)偶聯(lián)元件的思路，繞開現(xiàn)有專利壁壘，可以高效的在每個AAV衣殼表面定量修飾5個抗體片段。該技術(shù)產(chǎn)率高、純度好、工藝簡單有效、偶聯(lián)修飾定點可控、支持快速更換抗體序列，目前已成功開發(fā)出靶向T細(xì)胞、及靶向腫瘤的AAV載體。團(tuán)隊目前通過簡單的抗體片段替換，正相繼開發(fā)靶向其他組織如腦神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、特定的免疫細(xì)胞等載體，有望服務(wù)于心腦血管類、代謝類、免疫類等更多的常見適應(yīng)癥拓展。

圖1. 克睿基因細(xì)胞靶向AAV技術(shù)專利及差異化設(shè)計

依托腫瘤靶向的AAV載體，克?；蚪谠贛olecular Therapy Oncology報道了一項AAV療法在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的新嘗試（項目號：CGC-008），通過自主研發(fā)的靶向AAV遞送技術(shù)（targeted viral particles）精準(zhǔn)遞送白介素-12到腫瘤組織微環(huán)境，開發(fā)卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的創(chuàng)新療法，探索AAV基因治療在大適應(yīng)癥中的可行性。文章的唯一通訊單位是克?；?，通訊作者是基因治療部負(fù)責(zé)人趙鐳博士。

圖2. 發(fā)表文章首頁

本項目利用腫瘤靶向的AAV載體（tumor targeted AAV9，tAAV9），通過靜脈給藥即可精準(zhǔn)遞送白介素-12（IL-12）分子到腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），實現(xiàn)安全有效的腫瘤免疫治療。CGC-008產(chǎn)品有三方面的優(yōu)勢：1）創(chuàng)新的tAAV9載體在體內(nèi)組織分布及細(xì)胞感染兩方面，均體現(xiàn)較強的腫瘤細(xì)胞偏好性，有效防止肝臟脫靶帶來的毒性；2）tAAV9感染腫瘤細(xì)胞后，由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的IL-12原位激活TME的免疫細(xì)胞，并增強免疫細(xì)胞對實體瘤的浸潤，降低了IL-12在外周血循環(huán)的風(fēng)險；3）伴隨著腫瘤被抑制的過程，表達(dá)IL-12 的腫瘤細(xì)胞也逐漸減少，從而降低了IL-12的表達(dá)，這種下調(diào)機制進(jìn)一步保障了安全性。

CGC-008的產(chǎn)品開發(fā)瞄準(zhǔn)了AAV基因治療和IL-12腫瘤免疫治療雙方面的痛點，量身定制了融合的解決方案。從基因治療角度看，CGC-008選擇實體瘤為適應(yīng)癥，巧妙利用了AAV對遞送基因的長期表達(dá)，以及在擴增類細(xì)胞中表達(dá)衰減的特點，匹配了實體瘤治療中預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的需求，以及持續(xù)給藥面臨的安全性挑戰(zhàn)。選擇遞送細(xì)胞因子而非抗體類藥物，則一方面大大降低了給藥劑量，匹配了AAV的實際表達(dá)能力，另一方面表達(dá)內(nèi)源蛋白而非重組抗體，降低了免疫原性的風(fēng)險。從腫瘤免疫治療的角度，IL-12作為極具潛力的抗腫瘤細(xì)胞因子，深受其毒性副作用的困擾。重組IL-12無論采用長效、前藥、偶聯(lián)抗體、還是搭載CAR-T/TCR-T的設(shè)計，都有脫靶到外周血循環(huán)從而過度激活免疫系統(tǒng)的風(fēng)險。采用AAV載體在TME持續(xù)表達(dá)IL-12的策略，有望既保證TME中IL-12的有效劑量，又不帶來過多的脫靶風(fēng)險。因此，CGC-008互補了各自領(lǐng)域的優(yōu)勢及痛點，既拓展了AAV基因治療的適應(yīng)癥，又嘗試了IL-12腫瘤免疫治療的新模態(tài)（modality）。

CGC-008優(yōu)異的臨床前藥效及安全性數(shù)據(jù)，證明了組織靶向AAV遞送技術(shù)帶來的領(lǐng)域拓展，驗證了理性設(shè)計AAV載體的良好成藥性，為更多靶向AAV載體的開發(fā)提供了穩(wěn)定的技術(shù)平臺。目前，靶向AAV遞送技術(shù)專利處在申請公開階段，CGC-008項目完成了臨床前PCC，歡迎廣泛的技術(shù)平臺及項目合作。

附：專利號WO2025087345A1

原文DOI: 10.1016/j.omton.2025.201002