全球生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，根據(jù)Frost&Sullivan市場調(diào)研，2018年全球生物制藥市場規(guī)模約為2642億美元。單抗類藥物由于特異性好，靶向性高，副作用小，療效顯著成為發(fā)展最快的一類生物藥。單抗藥物在全球生物藥中所占市場份額超過50%，達到1353億美金。

中國巨大的市場潛力，國際重磅抗體藥專利到期，大量的海歸人才回流及中國日益強大的資本助力，都為中國抗體制藥發(fā)展提供了前所未有的歷史機遇。但是中國抗體制藥企業(yè)也面臨巨大的挑戰(zhàn)。首先中國藥企無論是技術(shù)、規(guī)模、經(jīng)驗，人才還是資金，跟國際生物制藥巨頭相比，都有著較大的差距。其次中國加入ICH和國際藥監(jiān)管體系接軌，降低藥品進口關(guān)稅，對進口抗癌藥物實施零關(guān)稅等系列政策，降低了國外原研藥進入中國市場的門檻，給中國生物藥企業(yè)帶來了巨大壓力和挑戰(zhàn)。另外，越來越多的制藥企業(yè)進入抗體藥的開發(fā)領(lǐng)域，每個重磅抗體藥物基本上都有幾十家企業(yè)在仿制研發(fā)申報，因此國內(nèi)抗體藥企不僅要面臨國外原研藥巨頭的打壓，還要面對國內(nèi)眾多同行及印度廉價藥企業(yè)激烈的競爭。最后帶量采購新政允許通過一致性評價的仿制藥與原研藥可以一起同臺競標(biāo)，低價中標(biāo)，消除了銷售渠道的壁壘使得國內(nèi)外生物藥企的競爭回歸到技術(shù)創(chuàng)新，產(chǎn)品質(zhì)量和成本的競爭。?因此國內(nèi)生物藥企是否能在激烈的競爭中取得優(yōu)勢取決于其生產(chǎn)工藝的先進性，因為制藥工藝水平?jīng)Q定了產(chǎn)品的質(zhì)量和成本。

抗體藥物生產(chǎn)是個非常復(fù)雜的過程，大致分為上游的發(fā)酵及下游的分離純化：上游工藝主要包括細(xì)胞復(fù)蘇、傳代、發(fā)酵生產(chǎn)。而下游工藝主要包括膜過濾及多步層析分離純化。過去十多年來，基因工程獲得突飛猛進的進步，細(xì)胞培養(yǎng)的表達量從原來的不到0.5 g/L 到現(xiàn)在普遍達到5g/L，有的甚至超過10g/L。這些進步是由細(xì)胞表達載體的開發(fā)，克隆篩選以及細(xì)胞培養(yǎng)基優(yōu)化等技術(shù)創(chuàng)新所驅(qū)動的。由于發(fā)酵產(chǎn)率的大幅度提升，使得上游細(xì)胞培養(yǎng)成本大幅度降低（表1）。

表1??表達量與抗體生產(chǎn)成本關(guān)系

與上游十多倍生產(chǎn)效率提升相比，下游分離純化技術(shù)進步明顯滯后，導(dǎo)致下游工序成為生產(chǎn)瓶頸，抗體主要生產(chǎn)成本也轉(zhuǎn)移到下游。下游工藝在整個生物制藥生產(chǎn)中占據(jù)60%以上生產(chǎn)成本，也被認(rèn)為是最需要改進的技術(shù)領(lǐng)域。下游工藝先進性決定了藥品的質(zhì)量，及藥品生產(chǎn)效率和成本，也成為生物制藥企業(yè)的核心競爭力所在。

生物制藥下游生產(chǎn)工藝目的就是把目標(biāo)藥物分子從復(fù)雜發(fā)酵液體系中分離出來以滿足藥品純度及質(zhì)量的需求。一方面監(jiān)管部門對生物藥的純度和質(zhì)量要求越來越高，另一方面生物分子具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且對外部條件敏感，穩(wěn)定性差，雜質(zhì)多，濃度低等特點，使得生物藥分離純化的挑戰(zhàn)更大。比如說治療用抗體不僅對含量有嚴(yán)格的要求，還必須去除各種潛在的雜質(zhì)如宿主HCP, DNA，Endotoxin, 抗體聚集體及降解片段等（表2）。

表2 ?抗體藥物對各種雜質(zhì)的要求

層析技術(shù)具有分離純化效率高，條件溫和且容易保持目標(biāo)分子的生物活性，因此成為生物制藥分離純化最主要工具。但下游層析分離純化技術(shù)牽涉到材料、生物、化學(xué)及設(shè)備等交叉技術(shù)領(lǐng)域。因此研究下游分離純化技術(shù)的人才較少，另外上游基因工程技術(shù)幾乎在所有高校都有專業(yè)研究團隊，而且培養(yǎng)了大量的人才，而下游分離純化技術(shù)卻很少在高校有專門研究，也缺乏相關(guān)的專業(yè)課程來培養(yǎng)分離純化的人才。過去10多年上游基因工程的迅猛發(fā)展雖然帶來上游發(fā)酵成本的大幅度下降，但下游分離純化技術(shù)進步緩慢使其成本居高不下。因此要降低抗體生產(chǎn)成本關(guān)鍵就是要解決下游分離純化的瓶頸問題。

抗體的層析分離步驟基本都可以采用標(biāo)準(zhǔn)化的三步曲：第一步用Protein A介質(zhì)進行抗體捕獲和濃縮；第二步用離子交換進行中間純化以去除多聚體，宿主蛋白等雜質(zhì)；第三步是精純?nèi)コＳ郉NA，Endotoxin,Protein A 等微量雜質(zhì)。在這三步抗體的分離純化過程中，第一步的Protein A親和捕獲占據(jù)分離純化成本80%以上，也是下游分離純化的瓶頸所在。親和層析之所以成本高的主要原因：首先是Protein A 價格昂貴，其價格是普通層析介質(zhì)十幾倍；第二，Protein A使用壽命短，一般離子交換填料使用壽命多達1000次，而親和填料壽命通常在100-200次；第三，Protein A 用于抗體的捕獲和濃縮，需要處理大體積的發(fā)酵液，而親和步驟載量往往又低于陰陽離子交換層析，使得親和層析介質(zhì)使用量比中間純化或精純的要多得多。因此，要降低抗體的生產(chǎn)成本，解決抗體的生產(chǎn)瓶頸關(guān)鍵在于改進第一步Protein A 親和捕獲。

下游分離純化核心的工藝流程

Protein A 親和層析是利用Protein A 配基與目標(biāo)抗體具有專一親和吸附作用從而達到分離純化抗體的目的。野生型Protein A蛋白是金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁錨釘?shù)鞍?。三維空間上，抗體FC端CH2-CH3區(qū)域與Protein A蛋白B結(jié)構(gòu)域上兩條反相平行的α螺旋結(jié)構(gòu)相互結(jié)合。因此Protein A與抗體分子特別是與IgG1、IgG2、IgG4有特異性結(jié)合，使得抗體分子與發(fā)酵液中不具FC端結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)如宿主蛋白與核酸等有效分離，進而達到純化目的。Protein A 親和層析介質(zhì)是通過把ProteinA 配基偶聯(lián)到微球介質(zhì)上制備而成的。因為Protein A配基與目標(biāo)抗體的作用的專一性，因此親和層析的分離純化工藝和方法與抗體樣品雜質(zhì)含量和種類多少影響不大，使用Protein A 介質(zhì)一步純化目標(biāo)抗體就可以達到95%以上純度，回收率達到90%以上。親和純化效率也基本不受雜質(zhì)多少影響，而其它分離模式如離子交換，疏水，分子篩等的分離工藝方法及效率大多取決于與目的蛋白同時存在的雜質(zhì)種類和含量。因此，只要樣品雜質(zhì)不同，即使是純化同樣的目標(biāo)生物分子，采用的分離工藝和方法就不同。以重組胰島素分離純化為例，不同廠家雖然生產(chǎn)的是同一目標(biāo)胰島素，但采用分離純化方法完全不一樣，主要原因就是每家生產(chǎn)的胰島素雜質(zhì)組成和含量不一樣，因此需要不同的純化工藝。而比胰島素分子量更大，結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的抗體基本可以采用標(biāo)準(zhǔn)化的三步曲，主要原因就是Protein A 親和介質(zhì)的出現(xiàn)大大簡化抗體的分離純化工藝，但Protein A 價格昂貴讓抗體生產(chǎn)廠家愛恨交加。

Protein A 介質(zhì)價格高的主要原因是其生產(chǎn)工藝復(fù)雜，ProteinA 配基是通過生物發(fā)酵生產(chǎn)的，經(jīng)過純化后偶聯(lián)到介質(zhì)上成為Protein A 親和介質(zhì)，因此生產(chǎn)成本遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的離子交換、疏水、分子篩等介質(zhì)。另一方面Protein A產(chǎn)品主要由歐美幾家供應(yīng)商壟斷，也是價格居高不下的原因之一。為了降低抗體生產(chǎn)成本，不少研究工作者在尋找可以取代Protein A且價格低廉的新型層析介質(zhì)來純化抗體，雖然可能在一些個案中獲得成功，但都無法撼動Protein A 在整個抗體分離純化的壟斷地位。ProteinA 親和層析成為過去近30年里抗體純化捕獲的金標(biāo)準(zhǔn)。因此要降低抗體親和層析這一步的成本首要的方案是實現(xiàn)Protein A 介質(zhì)的國產(chǎn)化以降低產(chǎn)品價格；其次是通過采用創(chuàng)新的連續(xù)層析工藝技術(shù)或其它新工藝以提高Protein A 介質(zhì)的利用率并提高抗體生產(chǎn)效率。當(dāng)然不斷改進Protein A 介質(zhì)性能使其具有更高的載量和更長的使用壽命也可以降低抗體的生產(chǎn)成本。

Protein A介質(zhì)國產(chǎn)化創(chuàng)新之路

目前市場上主流Protein A產(chǎn)品是GE生產(chǎn)的以瓊脂糖為基質(zhì)的產(chǎn)品，也是最早商業(yè)化的產(chǎn)品。瓊脂糖為基質(zhì)的Protein A 介質(zhì)具有載量高，親水性能好，非特異性吸附低等優(yōu)點，但瓊脂糖介質(zhì)天然缺陷是機械強度差，因此也被稱為軟膠。由于該介質(zhì)耐壓性能差，生產(chǎn)中需要降低柱高、減小流速以防止壓力過高造成柱床塌陷，限制了抗體批處理量及抗體生產(chǎn)效率。軟膠Protein A 另外一個缺陷是傳質(zhì)速度慢，主要原因是軟膠孔徑較小，排阻大。因此軟膠Protein A 都需要駐保留時間長，流速慢條件下，抗體吸附載量才會比較高，但在高流速下動態(tài)載量下降的非?？臁Ｒ虼艘粋€理想的抗體純化用Protein A 介質(zhì)需要具有高流速，高載量，高機械強度，及更長的使用壽命等特點。Protein A 介質(zhì)載量是由微球孔徑，比表面積，配基密度來決定的；機械強度則是由Protein A基球材料化學(xué)組成，交聯(lián)度及孔隙率來決定的；Protein A 配基脫落及使用壽命主要由配基，基球性能及偶聯(lián)方式來決定。實現(xiàn)高性能Protein A 親和介質(zhì)的國產(chǎn)化需要從底層創(chuàng)新開始。

抗體結(jié)構(gòu)示意圖

創(chuàng)新之一：單分散基球替代多分散基球

層析介質(zhì)粒徑大小和粒徑分布是影響層析分離的重要參數(shù)。粒徑分布越均勻，裝柱越容易、柱床越穩(wěn)定、柱效越高、流速越均勻、洗脫越集中、分離效率越高、流動相用量越少，柱與柱重復(fù)性也越好；Protein A 介質(zhì)被譽為層析介質(zhì)皇冠上的明珠，價格昂貴，可是市場上Protein A 介質(zhì)都是采用粒徑分布較寬的基球。主要原因是單分散微球制備技術(shù)難度極大，世界上可以規(guī)模生產(chǎn)的單分散多孔微球只有Dynal公司一家，GE銷售的SOURCE 系列單分散聚苯乙烯色譜填料就是Dynal生產(chǎn)的。但SOURCE 產(chǎn)品的粒徑最大只有30微米，不能滿足Protein A 介質(zhì)對粒徑一般要大于40微米的要求。納微經(jīng)過多年的努力開發(fā)出世界領(lǐng)先的微球精準(zhǔn)制備技術(shù)，突破大單分散大粒徑多孔微球的制備難題，成為全球第一家生產(chǎn)單分散Protein A 親和層析介質(zhì)的公司。

納微單分散Protein A介質(zhì)與傳統(tǒng)軟膠基質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)對比

傳統(tǒng)多分散Protein A親和軟膠與UniMab液流路徑對比示意圖

Protein A 基球孔徑大小會影響生物分子在介質(zhì)的傳質(zhì)速度和有效載量，孔徑越大，分子傳質(zhì)速度越快，在高流速下具有高載量?；谲浤z基質(zhì)的GE Protein A親和介質(zhì)孔徑較小，比表面積高，其靜態(tài)吸附載量高，但傳質(zhì)阻力大，在駐留時間短，流速快的條件下，動態(tài)載量下降的很快。納微經(jīng)過優(yōu)化篩選，專門設(shè)計的大孔結(jié)構(gòu)基球，其孔徑達到GE Protein A 介質(zhì)的一倍左右。因此該介質(zhì)傳質(zhì)速度快，使得介質(zhì)在高流速下具有高載量。從實驗測試數(shù)據(jù)可以看到，納微UniMab與GE MabSelectSuRe在駐留時間大于4分鐘時，載量都差不多，當(dāng)駐留時間小于2分鐘時UniMab的載量比MabSelectSuRe載量高50%以上, 而且速度越快UniMab載量優(yōu)勢越明顯?？贵w生產(chǎn)效率是由動態(tài)載量和流速共同決定，流速越快載量越高，生產(chǎn)效率越高，成本越低，但親和層析介質(zhì)的動態(tài)載量與流速成反比，流速越快，載量越低，因此對于每個Protein A親和介質(zhì)純化抗體效率都會隨著流速升高效率逐步提高，到了一個最優(yōu)的流速后，如果繼續(xù)增加流速，純化效率反而降低。林東強教授實驗證明對于批次親和層析，駐留時間是2分鐘時生產(chǎn)效率達到最高，而駐留時間在2分鐘條件，UniMab的動態(tài)載量比MabSelectSuRe 高50%以上。對于連續(xù)層析駐留時間是1分鐘時生產(chǎn)效率最高，而這個保留時間，UniMab的動態(tài)載量更是MabSelectSuRe一倍以上。另外從抗體流穿曲線對比圖也可以看出具有大孔結(jié)構(gòu)及高度粒徑均勻性的單分散Protein A親和層析介質(zhì)與多分散軟膠PorteinA 介質(zhì)相比具有更陡的穿透曲線，說明納微單分散層析介質(zhì)具有更暢通的孔道結(jié)構(gòu)，分子擴散速度快，抗體流穿少，回收率高。因此利用納微大孔結(jié)構(gòu)微球不僅可以提高分子傳質(zhì)速度，提高抗體生產(chǎn)效率，降低成本，而且在連續(xù)層析中，具有更明顯的優(yōu)勢。

UniMab與MabSelectSuRe產(chǎn)品不同駐留時間動態(tài)載量對比

不同Protein A 層析介質(zhì)駐留時間與抗體生產(chǎn)效率與關(guān)系對比

抗體流穿曲線對比圖

創(chuàng)新之三：高度交聯(lián)聚丙烯酸酯基球替代軟膠或低交聯(lián)的聚丙烯酸酯基球

高機械強度介質(zhì)不僅可以耐受更高流速、更高壓力、更大粘度樣品，還可以裝更高的柱床，以增加抗體批處理量、提高抗體生產(chǎn)效率、減少設(shè)備投資、減少廠房占用面積。因此納微Protein A 介質(zhì)是選擇高度交聯(lián)的聚丙烯酸酯基球，與市場上以瓊脂糖或低交聯(lián)度聚丙烯酸酯為基球生產(chǎn)的Protein A 介質(zhì)相比具有溶脹系數(shù)小、壓縮比例低、而且機械性能強。實驗證明 UniMab在2公斤裝柱壓力下，其柱床壓縮比例只有5%，而無論是GE 生產(chǎn)的以瓊脂糖為基球還是Tosoh 生產(chǎn)的低交聯(lián)聚合物為基球的Protein A 介質(zhì)壓縮比例往往超過15%。

納微UniMab與對照填料的HCP去除效果

創(chuàng)新之五：Protein A 配基創(chuàng)新

除了基球之外，Protein A 配基也是影響介質(zhì)性能重要因素，尤其是介質(zhì)的壽命。GE之所以壟斷Protein A 親和層析介質(zhì)市場，最主要的是GE擁有耐堿性Protein A 專利技術(shù)，其核心專利技術(shù)是通過基因工程改變B domain 不耐堿的3個氨基酸以改善其耐堿性能。納微通過優(yōu)化組合不同片段設(shè)計出新序列的Protein A 配基，不僅耐堿性好，而且具有自主知識產(chǎn)權(quán)，并能自主實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。納微獨有的耐堿性配基加上具有卓越性能的基球，及優(yōu)化偶聯(lián)工藝開發(fā)出高性能的Protein A 親和介質(zhì)。以下是某單抗項目上UniMab介質(zhì)載量隨使用次數(shù)增加的衰減變化表。每個cycle采用0.1M氫氧化鈉CIP，接觸時間1小時。連續(xù)200個cycle 后DBC10%依然在初始值的75%左右，充分體現(xiàn)了納微ProteinA介質(zhì)的良好耐堿性。

納微世界領(lǐng)先的微球精準(zhǔn)制造技術(shù)，可以對微球的材料組成、粒徑大小、粒徑均勻性、孔徑大小及表面性能達到前所未有的精準(zhǔn)控制。納微利用這一技術(shù)平臺開發(fā)出新一代單分散多孔聚丙烯酸酯為基質(zhì)的Protein A 親和層析介質(zhì)克服了傳統(tǒng)ProteinA 軟膠的缺點，也為實現(xiàn)下一代連續(xù)層析技術(shù)產(chǎn)業(yè)化提供理想的介質(zhì)。

UniMab載量隨使用次數(shù)增加的衰減變化表??

Protein A介質(zhì)創(chuàng)新和生產(chǎn)工藝創(chuàng)新實現(xiàn)抗體生產(chǎn)效率提升

單抗藥物的市場競爭越來越激烈，降低抗體生產(chǎn)成本，高效、穩(wěn)定的產(chǎn)出合格的產(chǎn)品是每個抗體生產(chǎn)廠家追求的目標(biāo)。親和層析作為單克隆抗體分離純化的關(guān)鍵步驟，關(guān)系到下游的主要成本及生產(chǎn)效率，產(chǎn)品質(zhì)量，也是目前下游生產(chǎn)的主要瓶頸。因此納微通過底層技術(shù)創(chuàng)新不僅實現(xiàn)Protein A 介質(zhì)的國產(chǎn)化，而且克服了現(xiàn)有產(chǎn)品的缺陷，必將大幅度提供抗體生產(chǎn)效率，降低抗體生產(chǎn)成本，更重要的是納微創(chuàng)新性單分散層析介質(zhì)可以推動下游工藝技術(shù)的創(chuàng)新和進步。比如說高機械強度的Protein A 介質(zhì)就使得通過增加柱床提高批處理量成為可能。而高流速下的高載量及耐高壓特性為最終實現(xiàn)抗體連續(xù)層析工藝打下基礎(chǔ)。

1.高柱床提高抗體批處理量和生產(chǎn)效率

目前GE 生產(chǎn)的Protein A 軟膠占據(jù)抗體分離純化的90%市場。由于軟膠機械強度差，耐壓受限（壓力小于3公斤），為了防止柱床塌陷，一般柱床只裝到15cm高度，嚴(yán)重限制抗體的生產(chǎn)效率，增加抗體的生產(chǎn)成本。柱床高不僅可以增加抗體的批處理量，提供抗體的生產(chǎn)效率，還可以減少Q(mào)A及QC等配套人員的工作量，減少純化系統(tǒng)的數(shù)量及設(shè)備投資。其實，通過高柱床提高生產(chǎn)效率的方法早在成本更加敏感的胰島素、白蛋白、多肽等生物藥生產(chǎn)上成功實現(xiàn)。但要增加柱床高度，Protein A 介質(zhì)必須具有高機械強度性能，以滿足高柱床高流速下產(chǎn)生的壓力。納微開發(fā)的新一代單分散Protein A 介質(zhì)是以高交聯(lián)的單分散聚丙烯酸酯為基質(zhì)，機械強度高，耐壓性能好。因此柱床可以裝到40cm以上高度，使得抗體批處理量及生產(chǎn)效率可以提高一倍以上，不僅減少設(shè)備投資及廠房的占用面積，而且大幅度降低生產(chǎn)成本。另外實驗證明提高柱床還可以提高介質(zhì)有效載量和利用率，柱床提高一倍，抗體上樣量至少增加2.2倍（見表）。高柱床可以解決因為上游發(fā)酵規(guī)模的擴大及蛋白表達量的增加而帶來下游分離純化生產(chǎn)瓶頸的問題。另外軟膠放大往往只能通過等高放大，而納微生產(chǎn)的高機械強度Protein A 可以等保留時間放大。

表UniMab對某抗體DBC_5%比較

UniMab在不同柱高下的壓力流速曲線

2.連續(xù)層析提高抗體生產(chǎn)效率

隨著細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的迅猛發(fā)展，蛋白表達量不斷增加以及新興的連續(xù)灌流培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展對下游純化效率提出越來越高的要求。批次層析越來越難以滿足生產(chǎn)的需求，而連續(xù)層析由多根串聯(lián)的層析柱組成，因為第二根柱子可以承接并吸附從第一根層析柱流穿的抗體，因此第一根柱子可以持續(xù)上樣到更高的蛋白穿透從而顯著提高層析柱的使用載量，進而提高介質(zhì)利用率，降低生產(chǎn)成本。連續(xù)層析可以極大提高設(shè)備的利用率，縮短生產(chǎn)周期，還可以減少緩沖液的消耗。

傳統(tǒng)間歇式層析（左）

新型連續(xù)層析工藝（右）

連續(xù)流層析分離過程示意圖

(來源于林東強教授課題組文章)

UniMab與MabSelectSuRe在批次與連續(xù)層析的對比數(shù)據(jù)

(來源于林東強教授課題組文章)

連續(xù)層析系統(tǒng)已被認(rèn)為是下游分離純化的發(fā)展必然趨勢，可以大幅度提高抗體下游分離純化效率，降低生產(chǎn)成本。與批次層析相比，連續(xù)層析對設(shè)備、軟件有更高的要求，而且對介質(zhì)的要求也不一樣。

首先，連續(xù)層析由多根串聯(lián)的層析柱組成。為了保障產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量，對每根柱子的一致性要求高。因此介質(zhì)填料均勻性就顯得更為重要，因為介質(zhì)越均勻，越容易裝柱子，柱效也越高，柱與柱之間的一致性也越好。傳統(tǒng)多分散介質(zhì)由于顆粒有大有小，在裝柱過程中大小顆粒的沉降速度不同，使得柱與柱之間差異較大；而且小顆粒容易堵塞篩板，影響流速，大顆粒又會降低柱效，也容易使樣品流穿，從而影響分離效率。因此高度粒徑均一的單分散層析介質(zhì)可以克服傳統(tǒng)多分散介質(zhì)在連續(xù)生產(chǎn)中存在的問題，單分散介質(zhì)由于粒徑分布均勻可以確保柱與柱的一致性和穩(wěn)定性。

第二，在連續(xù)層析過程中，使用的是串聯(lián)的小柱子，為了提高生產(chǎn)效率，線性流速要快，這就對層析介質(zhì)機械強度要求更高，以滿足高流速下產(chǎn)生的高壓力。目前市場上主流的介質(zhì)是軟膠，耐壓性差，只能低流速操作。納微新型單分散層析介質(zhì)由于是高度交聯(lián)的介質(zhì)，因此機械強度高，可滿足高流速的需求。

第三，層析介質(zhì)的實際有效載量與純化效率也有直接的關(guān)系，實際有效載量是指介質(zhì)在實際生產(chǎn)條件尤其是流動相速度下的載量。實際有效載量越高，樣品上樣量可以越大。但線性流速越快，柱保留時間越短，則實際有效載量越低。軟膠雖然在低流速下有較高載量，但在高流速下，載量迅速下降。單分散聚合物層析介質(zhì)是大孔結(jié)構(gòu)的微球，通透性好，蛋白在微球內(nèi)的傳遞速度快，因此在高流速下能保持較高的載量。因此粒徑均一（單分散），高機械強度，高流速下保持高載量的介質(zhì)是連續(xù)層析生產(chǎn)的理想的介質(zhì)。連續(xù)層析技術(shù)是實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)。連續(xù)生產(chǎn)制藥技術(shù)是一種新興技術(shù)，雖然還面臨著許多監(jiān)管的問題和技術(shù)的挑戰(zhàn)，但連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)越性卻顯而易見，也是生物制藥工藝發(fā)展的趨勢之一。

隨著多個重磅原研生物藥的專利到期，為了滿足臨床市場的需求和降低原研生物藥的昂貴醫(yī)療費用，越來越多的制藥企業(yè)進入生物類似藥的開發(fā)領(lǐng)域，這進一步加劇了生物類似藥的競爭，企業(yè)成本壓力日益凸顯?？贵w的主要成本在于下游的分離純化，而Protein A 親和層析成本占據(jù)整個層析分離純化的80%以上，也是下游分離純化的瓶頸，因此，實現(xiàn)Protein A親和層析介質(zhì)國產(chǎn)化，并通過底層技術(shù)創(chuàng)新改善Protein A 機械強度，傳質(zhì)速度及耐堿性能，開發(fā)出新一代單分散Protein A親和層析介質(zhì)，使其可以在高流速下純化抗體以提高生產(chǎn)效率，降低成本生產(chǎn)。另外機械強度高及傳質(zhì)快的Protein A 介質(zhì)又有利于創(chuàng)新連續(xù)層析及高柱床的工藝實施，進一步提高抗體的生產(chǎn)效率和降低抗體生產(chǎn)成本，也為中國生物制藥發(fā)展實現(xiàn)后發(fā)優(yōu)勢提供支撐。