撰文 | 程昊紅

亞盛醫(yī)藥日前宣布公司重要在研產(chǎn)品APG-2575再下一城，其在中國(guó)又獲批一項(xiàng)Ib/II期臨床試驗(yàn)批件。在此之前的一個(gè)月內(nèi)，APG-2575已接連獲得中美三項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可，呈逆勢(shì)加速態(tài)勢(shì)。而在一周前，亞盛醫(yī)藥發(fā)布2019年公司年報(bào)，在其年報(bào)中有個(gè)數(shù)據(jù)非常亮眼：公司有8個(gè)1類新藥在臨床階段，在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞三地正在開展的I/II期臨床研究數(shù)量已超過(guò)30個(gè)，意味著全球開發(fā)全面推進(jìn)。

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而去年10月，亞盛實(shí)現(xiàn)了香港上市，并在上市之后不久，正式宣布在蘇州奠基公司全球總部、研發(fā)中心及產(chǎn)業(yè)基地。高速推動(dòng)的臨床研發(fā)進(jìn)度、一系列引人矚目的動(dòng)作，預(yù)示著亞盛進(jìn)入全新的發(fā)展階段。

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事實(shí)上，亞盛專注的細(xì)胞凋亡領(lǐng)域，目前只有艾伯維/基因泰克開發(fā)的Bcl-2抑制劑Venetoclax于2016年獲批上市，可謂20年磨一劍。Venetoclax在2019年銷售額超過(guò)10億美元，未來(lái)預(yù)計(jì)峰值年銷售可達(dá)60億美元。擁有可觀市場(chǎng)前景的研究領(lǐng)域，卻因?yàn)檠邪l(fā)難度，多年來(lái)讓業(yè)界望而卻步。

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為通關(guān)這一藥物開發(fā)高難領(lǐng)域，亞盛啟動(dòng)了覆蓋較為完整的產(chǎn)品線布局，并逐步加速這些全新機(jī)制產(chǎn)品的臨床進(jìn)度。同時(shí)憑借對(duì)下一代激酶抑制劑的多元化布局，公司亦有望兩年內(nèi)迎來(lái)首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品。

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拓展閱讀：一種堅(jiān)守：Bcl-2抑制劑開發(fā)沉浮30年

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細(xì)胞凋亡通路全面布局

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細(xì)胞凋亡領(lǐng)域從機(jī)理發(fā)現(xiàn)到第一個(gè)產(chǎn)品上市歷時(shí)30余年，Venetoclax開發(fā)者艾伯維為推動(dòng)產(chǎn)品開發(fā)還發(fā)明了藥物設(shè)計(jì)的全新方法學(xué)——以片段為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)（FBDD），細(xì)胞凋亡尤其是Bcl-2靶點(diǎn)領(lǐng)域藥物開發(fā)的艱難可見一斑。

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在亞盛共同創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼CEO楊大俊看來(lái)，細(xì)胞凋亡藥物開發(fā)有3方面挑戰(zhàn)：一、從細(xì)胞凋亡通路藥物設(shè)計(jì)來(lái)講，蛋白-蛋白相互作用是非常高難的靶點(diǎn)；第二、Bcl-2的結(jié)合口袋較大，很難設(shè)計(jì)出小分子阻斷整個(gè)結(jié)合口袋；第三，Bcl-2靶點(diǎn)在線粒體膜上，存在藥物輸送問(wèn)題，進(jìn)一步增加了成藥難度。

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以Bcl-2家族蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)多年來(lái)被證實(shí)極其困難，但2016年4月在美國(guó)成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點(diǎn)藥物的開發(fā)提供了強(qiáng)有力的臨床驗(yàn)證依據(jù)。

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亞盛核心團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域堅(jiān)持研發(fā)20多年，目前公司在該領(lǐng)域的布局非常全面，其系列產(chǎn)品線上共有5個(gè)產(chǎn)品，分別為Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252、IAP抑制劑APG-1387、MDM2-p53抑制劑APG-115和泛Bcl-2抑制劑AT-101。目前這些在研產(chǎn)品均向臨床Ⅰb/Ⅱ期或者Ⅱ期推動(dòng)中。

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Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575是在全球?qū)用胬^Venclexta之后罕有的進(jìn)入臨床開發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑，可謂直接對(duì)標(biāo)Venclexta。亞盛開展的早期研究發(fā)現(xiàn)，APG-2575的半衰期比較短，在臨床設(shè)計(jì)上采用每天劑量遞增。由于Bcl-2靶點(diǎn)的特性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡之后，在組織中停留時(shí)間越短，越有利減少副作用，因此，在安全性和用藥便利性方面，半衰期短成為APG-2575相較Venetoclax的一項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。APG-2575去年在中國(guó)啟動(dòng)血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個(gè)進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。

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此前，APG-2575針對(duì)治療血液腫瘤的I期臨床試驗(yàn)已在美國(guó)和澳大利亞啟動(dòng)。公布的臨床結(jié)果顯示，迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見的腫瘤溶解綜合征（TLS），證實(shí)了良好的安全性。正是基于APG-2575良好的臨床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥針對(duì)APG-2575在聯(lián)合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療多個(gè)血液腫瘤適應(yīng)癥的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國(guó)藥監(jiān)部門的臨床許可。

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Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252目前在中美澳三地推動(dòng)臨床，主要的方向是單藥或聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

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談到APG-1252以SCLC這一獨(dú)特適應(yīng)癥入手，楊大俊表示，選擇性靶向Bcl-2的產(chǎn)品主要用于血液腫瘤，是因?yàn)閷?shí)體瘤中有Bcl-xL蛋白表達(dá)，單獨(dú)抑制Bcl-2，對(duì)實(shí)體瘤沒(méi)什么效果。雙靶點(diǎn)的APG-1252，可以同時(shí)抑制兩個(gè)靶點(diǎn)，臨床前的數(shù)據(jù)也顯示，APG-1252單藥對(duì)SCLC比較敏感；另外，SCLC中第三號(hào)家族蛋白MCL-1表達(dá)相對(duì)比較低，不會(huì)對(duì)產(chǎn)品療效有太大影響；而SCLC也是臨床挑戰(zhàn)非常大，目前缺乏有效藥物的瘤種。

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選擇較為獨(dú)特適應(yīng)癥的策略在IAP抑制劑APG-1387的開發(fā)上也有體現(xiàn)。在實(shí)體瘤之外，APG-1387還在中國(guó)開展了治療乙肝的臨床，目前已經(jīng)完成了Ⅰb期研究。APG-1387治療乙肝的機(jī)理是可有效抑制肝細(xì)胞中的IAPs表達(dá)，促進(jìn)病毒特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，從而達(dá)到功能性治愈慢性乙肝。IAP抑制劑用于治療乙肝病毒感染的優(yōu)勢(shì)在于，依靠特異性T細(xì)胞的識(shí)別能力，能優(yōu)先殺死感染細(xì)胞而不影響健康細(xì)胞。擁有全新的作用機(jī)理，也讓APG-1387有跟核苷類藥物及RNAi產(chǎn)品聯(lián)合的可能。

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而MDM2-p53抑制劑APG-115Ⅰb/Ⅱ目前正在中美兩地進(jìn)行兩項(xiàng)單藥治療晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤患者的I期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也在美國(guó)進(jìn)行中。

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在覆蓋諸多潛力靶點(diǎn)之外，產(chǎn)品為中國(guó)唯一或第一也是亞盛在布局細(xì)胞凋亡產(chǎn)品線時(shí)的重要策略。以APG-115為例，APG-115在2017年7月即獲得CDE批準(zhǔn)開展臨床，而羅氏同類產(chǎn)品Idasanutlin在2019年7月臨床申請(qǐng)才獲受理。

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抓住聯(lián)合治療機(jī)遇

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在亞盛細(xì)胞凋亡產(chǎn)品線布局中，聯(lián)合治療的諸多合作也格外引人注目。

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如去年4月，亞盛與君實(shí)生物合作探索APG-1387+PD-1單抗特瑞普利聯(lián)合用藥方案；2018年12月，與嘉和生物合作探索APG-115+PD-1抑制劑杰諾單抗（GB226）的聯(lián)合方案；APG-115與APG-1387也均有聯(lián)合帕博利珠單抗的臨床在進(jìn)行中。

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聯(lián)合治療已然是腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域公認(rèn)的未來(lái)趨勢(shì)，以細(xì)胞凋亡產(chǎn)品聯(lián)合免疫治療是其中一個(gè)重要方向，顯然也成為亞盛的發(fā)展策略之一。

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楊大俊從機(jī)理角度進(jìn)行了解釋：誘導(dǎo)凋亡的小分子藥物，除了誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，殺傷腫瘤細(xì)胞，還有一個(gè)很重要的功能是免疫調(diào)節(jié)，比如增加T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的調(diào)整等。細(xì)胞凋亡藥物與PD-1抑制劑聯(lián)合，可以把阻礙PD-1抑制劑發(fā)揮作用的抑制因素去除掉，因此是相對(duì)合適的聯(lián)合方案。

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事實(shí)上，不僅僅PD-1單抗鐘意聯(lián)合細(xì)胞凋亡產(chǎn)品，筆者此前采訪中了解到很多BTK抑制劑也以聯(lián)合Bcl-2抑制劑作為發(fā)展重要方向，這也可能為產(chǎn)品線豐富的亞盛后續(xù)合作帶來(lái)了很多獨(dú)家的優(yōu)勢(shì)和機(jī)會(huì)。

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下一代激酶抑制劑逆襲

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在亞盛進(jìn)入臨床階段的8個(gè)產(chǎn)品中，除了5款細(xì)胞凋亡產(chǎn)品，還有3款下一代激酶抑制劑，其中第三代BCR-ABL/KIT抑制劑HQP1351有望成為亞盛首個(gè)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品。

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HQP1351主要針對(duì)格列衛(wèi)耐藥的慢性髓性白血?。–ML）患者，尤其是T315I突變患者（T315I突變是最為常見的耐藥類型之一，發(fā)病率約20%），全球只有一款同類的三代產(chǎn)品普納替尼上市。

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HQP1351目前在中國(guó)開展了針對(duì)耐藥CML的Ⅱ期關(guān)鍵注冊(cè)臨床和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的Ⅰ期臨床，并在2019年7月，獲FDA批準(zhǔn)直接進(jìn)入Ⅰb期臨床。

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楊大俊表示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)產(chǎn)品直接進(jìn)入Ⅰb期，一方面基于產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，HQP1351在中國(guó)已經(jīng)完成了100多例患者的Ⅰ期臨床，劑量爬坡和擴(kuò)增中設(shè)立3個(gè)劑量組，每個(gè)劑量組納入20余位患者，Ⅰ期臨床的數(shù)據(jù)比較完整充分；另一方面是考慮美國(guó)的患者，沒(méi)有必要從Ⅰ期開始進(jìn)行最低劑量爬坡。

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此前，亞盛連續(xù)兩年（2018、2019年）在美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布HQP1351的1期臨床進(jìn)展：針對(duì)一代、二代TKI耐藥的CML患者，包括處于慢性期（CP）和加速期（AP）的不同患者。CP患者完全血液學(xué)緩解（CHR）率為95%，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）率為69%，37%達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）；攜有T315I的CP患者， MCyR率高達(dá)82%。AP患者CHR為85%，MCyR為43%。與同類普納替尼相比，效果具有可比性，安全性更好。

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這也助推HQP1351很快成為亞盛的核心產(chǎn)品之一。

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2018年12月，亞盛與CDE溝通HQP1351的Ⅱ期臨床方案，并獲準(zhǔn)在完成Ⅱ期試驗(yàn)后即可提交新藥上市申請(qǐng)（NDA）。據(jù)了解，這項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)Ⅱ期已在9月完成60例患者入組，計(jì)劃2020年6月左右遞交NDA申請(qǐng)，有望2021年正式獲批上市。

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2020臨床進(jìn)度條

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對(duì)于亞盛而言，多個(gè)產(chǎn)品處于臨床階段，并且均看到一定積極的療效和安全性信號(hào)，顯然推動(dòng)臨床進(jìn)展是其現(xiàn)階段首要任務(wù)。

在3月30日的2019業(yè)績(jī)發(fā)布電話會(huì)上，楊大俊即表示，亞盛在這一年中希望達(dá)成以下幾個(gè)重要的臨床節(jié)點(diǎn)：第一，遞交HQP1351的NDA申請(qǐng)；

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第二，APG-2575近期已獲得FDA兩項(xiàng)IND許可，分別為單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）的全球Ib/II期臨床研究，其中，治療CLL/SLL的臨床研究已完成美國(guó)首例患者給藥。同時(shí)獲得CDE一項(xiàng)IND許可，單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血?。ˋML）的Ib期研究（編者注：截至發(fā)稿，亞盛醫(yī)藥APG-2575又獲得CDE一項(xiàng)新的IND許可，單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL的Ib/II期臨床研究）。這三個(gè)適應(yīng)癥均是相應(yīng)靶點(diǎn)領(lǐng)域證實(shí)有效的，艾伯維同類產(chǎn)品Venetoclax主要的適應(yīng)癥就是這三個(gè)。公司希望取得進(jìn)一步進(jìn)展。

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第三，APG-115、APG-1387均開展了與帕博利珠單抗即K藥的臨床Ib聯(lián)合研究，臨床上，兩個(gè)產(chǎn)品在耐藥的復(fù)發(fā)難治性的最晚期癌癥患者中均看到CR或PR的病例。如APG-115的聯(lián)合研究中，入組的19例患者中14例可以評(píng)估，1例卵巢癌患者達(dá)到CR，兩例達(dá)到PR，其中包括一位接受多種治療無(wú)效的、使用了PD-1抗體復(fù)發(fā)的NSCLC患者。公司希望這兩個(gè)產(chǎn)品在后續(xù)擴(kuò)大人群的研究中有進(jìn)一步進(jìn)展。

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最后，APG-1387針對(duì)乙肝適應(yīng)癥已完成Ib期臨床，在一周一次給藥（給藥4周），觀察3個(gè)月后，4個(gè)劑量組中，接近90%患者DNA水平下降，60%以上表面抗原下降。公司已經(jīng)遞交Ⅱ期臨床申請(qǐng)。

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邁向完整制藥企業(yè)

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2019年10月28日，亞盛正式登陸港交所，并且實(shí)現(xiàn)超購(gòu)達(dá)751倍。隨后，亞盛就在蘇州啟動(dòng)全球總部、研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)基地的大手筆工程。這顯然是其進(jìn)入快速發(fā)展階段的重要標(biāo)志。

據(jù)了解，公司將按照國(guó)際cGMP標(biāo)準(zhǔn)建立全球生產(chǎn)基地，為后續(xù)進(jìn)入全球醫(yī)藥市場(chǎng)提供支持。而廠房建設(shè)項(xiàng)目一期完成后，口服固體產(chǎn)能為1.3億片或粒以上；全部項(xiàng)目建成后，口服固體產(chǎn)能為5億片或粒以上，凍干粉針2000萬(wàn)瓶以上。

在商業(yè)化方面，亞盛未來(lái)的整體布局是從研發(fā)走向生產(chǎn)、銷售，長(zhǎng)期會(huì)建立自己的銷售團(tuán)隊(duì)，打造完整的制藥企業(yè)。但短期內(nèi)，亞盛比較開放，會(huì)積極需求各類形式的合作。

楊大俊表示，公司定位于全球創(chuàng)新與全球市場(chǎng)，“中國(guó)創(chuàng)新藥企出海有三個(gè)很重要的核心因素：第一，要有全球的專利保護(hù)，我們的每一個(gè)藥，都是基于結(jié)構(gòu)的專利，目前在全球已經(jīng)獲得了80項(xiàng)專利授權(quán)；第二，在開發(fā)過(guò)程中，尤其臨床開發(fā)的過(guò)程需按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，特別通過(guò)公認(rèn)最難的美國(guó)FDA的認(rèn)可，我們?cè)诿绹?guó)已獲得8個(gè)IND，將進(jìn)一步推進(jìn)全球?qū)用娴呐R床開發(fā)；第三就是符合前面兩點(diǎn)后，還需具備商業(yè)化能力?！?/strong>